向含有仲胺的化合物的胺部分导入氘代低级烷基的方法技术

本发明专利技术涉及对含有被芳烷基保护的胺的化合物的胺部分进行单氘代低级烷基化的方法，其包括如下步骤：在中性或碱性条件下，利用氘代低级烷基化剂向该胺中导入单氘代低级烷基，接着使芳烷基脱保护。着使芳烷基脱保护。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】向含有仲胺的化合物的胺部分导入氘代低级烷基的方法


[0001]本专利技术涉及向含有仲胺的化合物的胺部分导入氘代低级烷基的方法。更具体而言，涉及在中性或碱性条件下对被芳烷基保护的链状或环状胺进行氘代低级烷基化的方法。

技术介绍

[0002]药品通常被肝脏中的酶代谢而失去效果，因此，可以期待改善此处的代谢稳定性来带来安全性、有效性、容忍性和便利性这样的治疗上的优点。
[0003]结构因代谢而转变的位点根据药品的化学结构而有所不同，但N
‑
甲基是主要的代谢位点之一。已知化学结构中具有N
‑
甲基的药品由于代谢而被N
‑
脱甲基化，其效果可能失活。因此，通过将N
‑
甲基的氢取代为氘来改变其甲基部分的性质，可以期待使N
‑
脱甲基化延迟而改善代谢稳定性，进而期待带来上述的治疗上的优点，因此正在进行各种努力(专利文献1、非专利文献1和2)。
[0004]作为将氢取代为氘的方法，公开了使用4
‑
甲基苯磺酸甲酯
‑
d3向哌嗪衍生物导入氘代甲基的方法(专利文献2)。但是，该导入方法中存在如下问题：会生成N,N
‑
二甲基体作为副产物，但无法抑制N,N
‑
二甲基化，因此收率降低。
[0005]现有技术文献
[0006]专利文献
[0007]专利文献1：WO 2008/137474
[0008]专利文献2：WO 2017/088784/>[0009]非专利文献
[0010]非专利文献1：ARKIVOC,(iii)182
‑
193(2008)
[0011]非专利文献2：J Label Compd Radiopharm,45,1153(2002)

技术实现思路

[0012]专利技术所要解决的问题
[0013]期望具有通用性且能够以高收率进行制造的方法，其能够在抑制副产物的生成的情况下向链状或环状的仲胺中导入单氘代低级烷基。
[0014]用于解决问题的方法
[0015]本专利技术人反复进行了各种研究，结果发现，将仲胺上的氢原子用苄基这样的芳烷基取代，将得到的链状或环状胺衍生物在中性或碱性条件下利用氘代低级烷基化剂进行氘代低级烷基化，接着使芳烷基脱离，由此，可以在不生成进行了二氘代低级烷基化的副产物的情况下以高收率得到作为目标的N
‑
单氘代低级烷基化合物，从而完成了本专利技术。
[0016]本专利技术包括下述方式的专利技术。
[0017][项1][0018]一种向胺中导入单氘代低级烷基的方法，其中，在含有仲胺的化合物中，将该胺上
的氢原子用芳烷基取代，在中性或碱性条件下，利用氘代低级烷基化剂向该胺中导入氘代低级烷基，接着使芳烷基脱离，由此向该胺中导入单氘代低级烷基。
[0019][项2][0020]如项1所述的方法，其中，仲胺不构成哌啶环。
[0021][项3][0022]如项1或2所述的方法，其中，氘代低级烷基为氘代甲基或氘代乙基，氘代低级烷基化剂为氘代甲基化剂或氘代乙基化剂。
[0023][项4][0024]如项1～3中任一项所述的方法，其中，氘代低级烷基为氘代甲基，氘代低级烷基化剂为甲磺酸甲酯
‑
d3、苯磺酸甲酯
‑
d3、4
‑
甲基苯磺酸甲酯
‑
d3、2
‑
硝基苯磺酸甲酯
‑
d3、4
‑
硝基苯磺酸甲酯
‑
d3、硫酸二甲酯
‑
d6、碳酸二甲酯
‑
d6、三氟甲磺酸甲酯
‑
d3、溴甲烷
‑
d3或碘甲烷
‑
d3。
[0025][项5][0026]如项1～3中任一项所述的方法，其中，氘代低级烷基为氘代乙基，氘代低级烷基化剂为甲磺酸乙酯
‑
d5、苯磺酸乙酯
‑
d5、4
‑
甲基苯磺酸乙酯
‑
d5、2
‑
硝基苯磺酸乙酯
‑
d5、4
‑
硝基苯磺酸乙酯
‑
d5、硫酸二乙酯
‑
d
10
、碳酸二乙酯
‑
d
10
、三氟甲磺酸乙酯
‑
d5、溴乙烷
‑
d5或碘乙烷
‑
d5。
[0027][项6][0028]如项1～5中任一项所述的方法，其中，芳烷基为苄基衍生物。
[0029][项7][0030]如项6所述的方法，其中，苄基衍生物为苄基或4
‑
甲氧基苄基。
[0031][项8][0032]如项6或7所述的方法，其中，芳烷基的脱离通过氢化来进行。
[0033][项9][0034]如项1～8中任一项所述的方法，其中，碱性条件下为利用碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、烷基锂(例如，正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、正己基锂)、氨基锂(例如，二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂)、甲醇钠或叔胺(例如，三甲胺、三乙胺、三异丙胺、二异丙基乙胺)形成的碱性条件。
[0035][项10][0036]如项1～9中任一项所述的方法，其中，含有仲胺的化合物选自哌嗪衍生物、吡咯烷衍生物、氮杂环庚烷衍生物、二氮杂环庚烷衍生物、链状胺。
[0037]专利技术效果
[0038]根据本专利技术，在向仲胺中导入氘代低级烷基时，将该胺上的氢原子暂时用芳烷基取代，将该胺利用氘代低级烷基化剂进行氘代低级烷基化，接着使芳烷基脱保护，由此，能够在不生成进行了二氘代低级烷基化的副产物的情况下高效地进行单氘代低级烷基化。
[0039]根据本专利技术，通过抑制N,N
‑
二氘代低级烷基体等副产物的产生，不仅能够使以昂贵的d3‑
甲基化剂、d5‑
乙基化剂作为基准的目标物的收率最大化，而且能够使未反应的胺的残存最小化，因此能够抑制工业生产成本。另外，在此可以使用的作为d3‑
甲基化剂的甲磺
酸甲酯
‑
d3、苯磺酸甲酯
‑
d3可以由可作为氘源通用的高纯度的氘代甲醇(CD3OD、甲醇
‑
d4)来制备，因此，能够期待进一步的成本削减等效果。另外，作为这些具有磺酸酯的氘代甲基化剂的原料的氘代甲醇没有像CD3I这样的致突变性，因此，在包括输送等在内的处理方面安全性也高。
具体实施方式
[0040]以下对本说明书中使用的词语和术语进行详细说明。
[0041]本专利技术中，保护仲胺的“芳烷基”是指烷基的一个氢原子被芳基取代的烷基，具体可以列举苄基衍生物，更具体可以列举苄基、4
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种向胺中导入单氘代低级烷基的方法，其中，在含有仲胺的化合物中，将该胺上的氢原子用芳烷基取代，在中性或碱性条件下，利用氘代低级烷基化剂向该胺中导入氘代低级烷基，接着使芳烷基脱离，由此向该胺中导入单氘代低级烷基。2.如权利要求1所述的方法，其中，仲胺不构成哌啶环。3.如权利要求1或2所述的方法，其中，氘代低级烷基为氘代甲基或氘代乙基，氘代低级烷基化剂为氘代甲基化剂或氘代乙基化剂。4.如权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，氘代低级烷基为氘代甲基，氘代低级烷基化剂为甲磺酸甲酯
‑
d3、苯磺酸甲酯
‑
d3、4
‑
甲基苯磺酸甲酯
‑
d3、2
‑
硝基苯磺酸甲酯
‑
d3、4
‑
硝基苯磺酸甲酯
‑
d3、硫酸二甲酯
‑
d6、碳酸二甲酯
‑
d6、三氟甲磺酸甲酯
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d3、溴甲烷
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d3或碘甲烷
‑
d3。5.如权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，氘代低级烷基为氘代乙基，氘代低级烷基化剂为甲磺酸乙酯
‑
d5、苯磺酸乙酯
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【专利技术属性】
技术研发人员：三宅将仁，林真志，中井雄野，
申请(专利权)人：大塚制药株式会社，
类型：发明
国别省市：