螺环化合物制造技术

本发明专利技术提供了化合物和中间体。本发明专利技术还提供了与普遍表达的E3连接酶蛋白cereblon(CRBN)结合的化合物，及其用于治疗异常细胞增殖的用途。本发明专利技术还提供了可用作用于靶向蛋白降解的双功能化合物的合成中的合成中间体的化合物。化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】螺环化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2018年6月4日提交的欧洲专利申请号18175701.4的权益，出于所有目的，其全部内容通过引用在此并入。


[0003]本专利技术提供了与普遍表达的E3连接酶蛋白cereblon(CRBN)结合的化合物，该化合物可以改变CRBN E3泛素连接酶复合物的底物特异性，从而导致内在下游蛋白的分解。本专利技术还提供了可用作合成中间体的化合物，用于制备用于靶蛋白降解的双功能化合物。因此，本专利技术化合物可用于治疗或预防异常细胞增殖，包括肿瘤和癌症。

技术介绍

[0004]蛋白质降解是一种高度受调和必需的维持细胞稳态的进程。通过泛素
‑
蛋白酶体途径(UPP)实现对受损、错误折叠或过量蛋白质的选择性鉴别和去除。UPP是调节几乎所有细胞进程的核心，所述细胞进程包括抗原加工、凋亡、细胞器生物发生、细胞周期、DNA转录和修复、分化和发育、免疫反应和炎症、神经和肌肉退化、神经网络的形态发生、细胞表面受体的调节、离子通道和分泌途径、对应激和细胞外调节剂的响应、核糖体生物发生和病毒感染。
[0005]多个泛素分子通过E3泛素连接酶与末端赖氨酸残基的共价连接对蛋白质进行标记以进行蛋白酶体降解，其中该蛋白质被消化成小肽并最终消化成其组成氨基酸，所述氨基酸用作新蛋白质的构建模块。有缺陷的蛋白酶体降解与多种临床病症有关，所述病症包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌营养不良、心血管疾病和癌症等。
[0006]有超过600种E3泛素连接酶促进不同蛋白质的体内泛素化，其可分为四个家族：HECT结构域E3、U
‑
box E3、单体RING E3和多亚基E3。一般性参见Li等人(PLOS One,2008,3,1487)，标题为“Genome
‑
wide and functional annotation of human E3 ubiquitin ligases identifies MULAN,a mitochondrial E3 that regulates the organelle
’
s dynamics and signaling.”；Berndsen等人(Nat.Struct.Mol.Biol.,2014,21,301
‑
307)，标题为“New insights into ubiquitin E3 ligase mechanism”；Deshaies等人(Ann.Rev.Biochem.,2009,78,399
‑
434)，标题为“RING domain E3 ubiquitin ligases.”；Spratt等人(Biochem.2014,458,421
‑
437)，标题为“RBR E3 ubiquitin ligases:new structures,new insights,new questions.”；和Wang等人(Nat.Rev.Cancer.,2014,14,233
‑
347)，标题为“Roles of F
‑
box proteins in cancer”。
[0007]Cereblon是一种在人体内由CRBN基因编码的蛋白质。CRBN直系同源物从植物到人类都是高度保守的，这突出了它的生理重要性。Cereblon形成E3泛素连接酶蛋白复合物的一部分，该复合物与受损的DNA结合蛋白1(DDB1)相互作用，与Cullin 4(CUL4A)和E2结合蛋白ROC1(也称为RBX1)形成E3泛素连接酶复合物，其中其用作底物受体来选择蛋白进行泛素化。通过尚未完全阐明的机制，靶蛋白的cereblon泛素化导致成纤维细胞生长因子8(FGF8)
和成纤维细胞生长因子10(FGF10)的水平升高。FGF8继而调节许多发育过程，例如肢体和听觉囊泡的形成。最终结果是，这种E3泛素连接酶复合物对于胚胎的肢体生长很重要。在没有cereblon的情况下，DDB1与DDB2形成复合物，该复合物用作DNA损伤结合蛋白。
[0008]在无关的平行研究中，Ito等人(Science 2010，327，1345
‑
1350)，标题为“Identification of a Primary Target of Thalidomide Teratogenicity”描述了cereblon是沙利度胺结合蛋白。研究表明，沙利度胺
‑
cereblon的体内结合可能与沙利度胺的致畸性有关。在1960年代中期发现沙利度胺引起致畸性后，尽管如此，发现该化合物和相关结构可用作抗炎药、抗血管生成药和抗癌药(参见Bartlett等人(Nat.Rev.Cancer 2004，4，314
‑
322)，标题为“The Evolution of Thalidomide and Its Imid Derivatives as Anticancer Agents”)。沙利度胺已被批准用于治疗某些肿瘤疾病，包括多发性骨髓瘤，并且目前正在研究与结构性衍生物来那度胺和泊马利度胺一起用于治疗多种其他类型的癌症(参见Martiniani，R.等人“Biological activity of lenalidomide and its underlying therapeutic effects in multiple myeloma”Adv Hematol，2012，2012:842945；和Terpos，E.等人，“Pomalidomide:a novel drugto treat relapsed和Refractory multiple myeloma”Oncotargets and Therapy，2013，6:531)。
[0009]沙利度胺与cereblon E3泛素连接酶结合的披露导致进行研究以将沙利度胺和某些衍生物掺入化合物中以进行蛋白质的靶向破坏。Celgene已公开了类似用途的酰亚胺(imid)，包括美国专利6,045,501；6,315,720；6,395,754；6,561,976；6,561,977；6,755,784；6,869,399；6,908,432；7,141,018；7,230,012；7,820,697；7,874,984；7,959,566；8,204,763；8,315,886；8,589,188；8,626,531；8,673,939；8,735,428；8,741,929；8,828,427；9,056,120；9,101,621；和9,101,622中的那些。
[0010]C4治疗公司提交的描述了能够与E3泛素连接酶和靶蛋白结合用于降解的化合物的专利申请包括：WO 2017/197051，标题为“Amine
‑
Linked C3
‑
Glutarimide Degronimers for Target Prote本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.选自以下的化合物：或其药学上可接受的盐；其中：Y为NH或CH2；A1选自芳基和经R1取代的芳基；A2为经R1取代的芳基；A3选自杂芳基和经R2取代的杂芳基；A4为经R
1a
取代的芳基；A5为经R
2a
取代的杂芳基；A6为经R2取代的杂芳基；R1选自：
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑6‑
烷基；
‑
COOH；
‑
NH
‑
(C＝O)
‑
C1‑6‑
烷基；
‑
NH2；和
–
NO2；R
1a
选自：
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑6‑
烷基；
‑
COOH；和
–
NO2；R2选自：
‑
COOH；
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑6‑
烷基；
‑
NH2；和
–
NO2；并且R
2a
选自
–
COOH和
–
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑6‑
烷基。2.式VIII
‑
a、式VIII
‑
b或式VIII
‑
c的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中：Y为NH或CH2；R1选自：
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑6‑
烷基；
‑
COOH；
‑
NH
‑
(C＝O)
‑
C1‑6‑
烷基；
‑
NH2；和
–
NO2；R
1a
选自：
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑6‑
烷基；
‑
COOH；和
–
NO2；并且m为0或1。3.式IX的化合物：或其药学上可接受的盐；其中：Y为NH或CH2；R1选自：
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑6‑
烷基；
‑
COOH；
‑
NH
‑
(C＝O)
‑
C1‑6‑
烷基；
‑
NH2；和
–
NO2；m为0或1；并且n为0或1。4.式X的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中：Y为NH或CH2；R2选自：
‑
COOH；
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑6‑
烷基；
‑
NH2；和
–
NO2；m为0或1；并且n为0或1。5.式XI的化合物：或其药学上可接受的盐；其中：Y为NH或CH2；R2选自：
‑
COOH；
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑6‑
烷基；
‑
NH2；和
–
NO2；m为0或1；并且n为0或1。6.式XII
‑
a、式XII
‑
b或式XII
‑
c的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中：Y为NH或CH2；R2选自：
‑
COOH；
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑6‑
烷基；
‑
NH2；和
–
NO2；R
2b
选自：
‑
COOH；
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑6‑
烷基；和
–
NO2；并且m为0或1。7.式XIII的化合物：或其药学上可接受的盐；其中：Y为NH或CH2；R2选自：
‑
COOH；
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑6‑
烷基；
‑
NH2；和
–
NO2；m为0或1；并且n为0或1。8.式XIV的化合物：
或其药学上可接受的盐；其中：Y为NH或CH2；R2选自：
‑
COOH；
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑6‑
烷基；
‑
NH2；和
–
NO2；m为0或1；并且n为0或1。9.权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中R1为
–
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑6‑
烷基。10.权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中R1为
–
COOH。11.权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中R1为
–
NH
‑
(C＝O)
‑
C1‑6‑
烷基。12.权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中R1为
–
NH2。13.权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中R1为
–
NO2。14.权利要求1或4
‑
8中任一项所述的化合物，其中R2为
–
COOH。15.权利要求1或4
‑
8中任一项所述的化合物，其中R2为
–
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑6‑
烷基。16.权利要求1或4
‑
8中任一项所述的化合物，其中R2为
–
NH2。17.权利要求1或4
‑
8中任一项所述的化合物，其中R2为
–
NO2。18.权利要求3
‑
5或7
‑
8中任一项所述的化合物，其中n为0。19.权利要求3
‑
5或7
‑
8中任一项所述的化合物，其中n为1。20.权利要求2
‑
19中任一项所述的化合物，其中m为0。21.权利要求2
‑
19中任一项所述的化合物，其中m为1。22.权利要求1
‑
21中任一项所述的化合物，其中Y为NH。23.权利要求1
‑
21中任一项所述的化合物，其中Y为CH2。24.式XVI的化合物：或其药学上可接受的盐；其中：
Y为NH或CH2；A
X
选自芳基和杂芳基；n为0或1；“尾”为“T”；“T”为X1选自键，NR
34
，CH2，CHR
34
，C(R
34
)2，O和S；X
22
选自卤素，
‑
NH2，
‑
NHR
34
，
‑
N(R
34
)2，羟基，巯基，
‑
B(OH)2，
‑
Sn(R
36
)3，
‑
Si(R
36
)3，
‑
OS(O)2烷基，
‑
OS(O)2卤代烷基，烯基，炔基，乙炔基，乙烯基，
‑
C(O)H，
‑
NR
34
C(O)烯烃，
‑
NR
34
C(O)炔烃，氰基，
‑
SC(O)烷基，OC(O)烷基，杂环，
‑
C(O)OH，氢，烷基，芳基，杂芳基，脂族，杂脂族和碳环；R
34
和R
34
’
在每次出现时独立选自氢，C1‑
C6烷基，C1‑
C6卤代烷基，C2‑
C6烯基，C2‑
C6炔基，C3‑
C6环烷基，C3‑
C6杂环，芳基，杂芳基，
‑
(CO)R
36
，
‑
(CS)R
36
，
‑
(C＝NH)R
36
，
‑
(SO)R
36
和
‑
(SO2)R
36
；R
36
在每次出现时独立地选自氢，C1‑
C6烷基，C1‑
C6卤代烷基，C2‑
C6烯基，C2‑
C6炔基，C3‑
C6环烷基，C3‑
C6杂环，芳基，杂芳基，羟基，C1‑
C6烷氧基，硫代，C1‑
C6硫代烷基，
‑
NH2，
‑
NH(C1‑
C6烷基，C3‑
C7环烷基，C3‑
C7杂环，芳基或杂芳基)，和
‑
N(独立地C1‑
C6烷基，C3‑
C7环烷基，C3‑
C7杂环，芳基或杂芳基)2；R
20
，R
21
，R
22
，R
23
和R
24
独立地选自共价键，烷基，
‑
C(O)
‑
，
‑
C(O)O
‑
，
‑
OC(O)
‑
，
‑
C(O)烷基，
‑
C(O)O烷基，
‑
C(S)
‑
，
‑
SO2‑
，
‑
S(O)
‑
，
‑
C(S)
‑
，
‑
C(O)NH
‑
，
‑
NHC(O)
‑
，
‑
N(烷基)C(O)
‑
，
‑
C(O)N(烷基)
‑
，
‑
O
‑
，
‑
S
‑
，
‑
NH
‑
，
‑
N(烷基)
‑
，
‑
CH(
‑
O
‑
R
26
)
‑
，
‑
CH(
‑
NR
34
R
34
’
)
‑
，
‑
C(
‑
O
‑
R
26
)烷基
‑
，
‑
C(
‑
NR
34
R
34
’
)烷基
‑
，
‑
C(R
40
R
40
)
‑
，
‑
烷基(R
27
)
‑
烷基(R
28
)
‑
，
‑
C(R
27
R
28
)
‑
，
‑
P(O)(OR
26
)O
‑
，
‑
P(O)(OR
26
)
‑
，
‑
NR
34
C(O)NR
34
’
‑
，烯烃，卤代烷基，烷氧基，炔烃杂芳基烷基，芳基，芳基烷基，杂环，脂族，杂脂族，杂芳基，乳酸，乙醇酸，碳环，
‑
(乙二醇)1‑6‑
，
‑
(乳酸
‑
共
‑
乙醇酸)1‑6‑
，
‑
(丙二醇)1‑6‑
，
‑
O
‑
(CH2)1‑
12
‑
O
‑
，
‑
NH
‑
(CH2)1‑
12
‑
NH
‑
，
‑
NH
‑
(CH2)1‑
12
‑
O
‑
，
‑
O
‑
(CH2)1‑
12
‑
NH
‑
，
‑
S
‑
(CH2)1‑
12
‑
O
‑
，
‑
O
‑
(CH2)1‑
12
‑
S
‑
，
...

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：C四医药公司，
类型：发明
国别省市：