白细胞介素-23受体的口服肽抑制剂以及其治疗炎症性肠病的用途制造技术

本发明专利技术提供白细胞介素

【技术实现步骤摘要】
3、Stat 4和Stat 5，尽管Stat4的激活实质上较弱，并且在对IL
‑
23应答时，相比于IL
‑
12，形成不同的DNΑ结合Stat复合物。IL
‑
23R与Jak2组成性地结合，并且以配体依赖的方式与Stat3结合。相比于主要作用于初始CD4(+)T细胞的IL
‑
12，IL
‑
23优先作用于记忆性CD4(+)T细胞。
[0011]在鉴定抑制IL
‑
23通路的治疗性部分，用于治疗IL
‑
23相关的疾病和病症方面已做出了努力。已鉴定了与IL
‑
23或IL
‑
23R结合的大量抗体，包括已被批准用于治疗银屑病的优特克单抗(ustekinumab)(结合IL
‑
23的人源化抗体)。最近，已经鉴定了与IL
‑
23R结合并抑制IL
‑
23与IL
‑
23R结合的多肽抑制剂(参见，例如，美国专利申请公开第US2013/0029907号)。用优特克单抗和布雷奴单抗(briakinumab)(其靶向常见的p40亚基)以及tildrakizumab、guselkumab、MEDI2070和BI
‑
655066(其靶向IL
‑
23的独特p19亚基)进行的克罗恩病或银屑病的临床试验突出了IL
‑
23信号转导的阻断在治疗人炎症性疾病中的潜能。虽然这些发现是有前景的，但是关于鉴定优先靶向肠中的IL
‑
23通路的稳定且选择性药剂仍具有挑战性，所述药剂可以用于治疗肠炎，如肠病，包括克罗恩病、溃疡性结肠炎和相关病症。
[0012]清楚地是，本领域仍然需要靶向IL
‑
23通路的新疗法，其可以用来治疗和预防IL
‑
23相关的疾病，包括与肠道中的自身免疫性炎症相关的疾病。此外，特异性靶向来自肠腔侧的IL
‑
23R的化合物和方法可以为患有局部肠组织炎症的IBD患者提供治疗益处。本专利技术通过提供结合IL
‑
23R以抑制IL
‑
23的结合和信号转导并适于口服施用的新型肽抑制剂来解决这些需求。
[0013]专利技术概述
[0014]本专利技术尤其提供IL
‑
23R的新型肽抑制剂以及相关的使用方法。
[0015]在第一方面，本专利技术提供白细胞介素
‑
23受体的肽抑制剂或者其药学可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽抑制剂包含式(Xa)的氨基酸序列：
[0016]X1
‑
X2
‑
X3
‑
X4
‑
X5
‑
X6
‑
X7
‑
X8
‑
X9
‑
X10
‑
X11
‑
X12
‑
X13
‑
X14
‑
X15
‑
X16
‑
X17
‑
X18
‑
X19
‑
X20(Xa)，
[0017]其中：
[0018]X1、X2和X3为任意氨基酸或者不存在；
[0019]X4为能够与X9形成键的任意氨基酸或者化学部分；
[0020]X5、X6、X7和X8为任意氨基酸；
[0021]X9为能够与X4形成键的任意氨基酸或者化学部分；
[0022]X10、X11、X12、X13、X14和X15为任意氨基酸；以及
[0023]X16、X17、X18、X19和X20为任意氨基酸或者不存在；
[0024]其中所述肽抑制剂经由X4和X9之间的键环化，并且
[0025]其中所述肽抑制剂抑制白细胞介素
‑
23(IL
‑
23)与IL
‑
23受体的结合。
[0026]在Xa的某些实施方案中：
[0027]X1不存在；X2不存在；X3不存在；X4为Cys、Abu或Pen；X5为Ala、α
‑
MeOrn、α
‑
MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N
‑
MeGln、N
‑
MeArg、Orn、Gln、Arg、Ser或Thr；X6为Asp或Thr；X7为Trp或6
‑
氯
‑
Trp；X8为Glu、Gln或Val；X9为Cys、Abu或Pen；X10为2
‑
Nal、Phe类似物、Tyr或Tyr类似物；X11为1
‑
Nal、2
‑
Nal、Phe(3,4
‑
二甲氧基)、5
‑
羟基Trp、Phe(3,4
‑
Cl2)、
Trp或Tyr(3
‑
tBu)；X12为3
‑
Pal、Acpc、Acbc、Acvc、Achc、Agp、Aib、α
‑
二乙基Gly、α
‑
MeLys、α
‑
MeLys(Ac)、α
‑
MeLeu、α
‑
MeOrn、α
‑
MeSer、α
‑
MeVal、Cav、Cha、Cit、Cpa、D
‑
Asn、Glu、His、hLeu、hArg、Lys、Leu、Octgly、Orn、4
‑
氨基
‑4‑
羧基
‑
哌啶、Arg、Ser、Thr或THP；X13为Cit、Asp、Dab、Dap、Phe、His、Dap(Peg2
‑
Ac)、Dap(焦戊二酸)、Glu、高Arg、Lys、Lys(Ac)、Lys(苯甲酸)、Lys(戊二酸)、Lys(IVA)、Lys(Peg4
‑
异Glu
‑
Palm)、Lys(焦戊二酸)、Lys(琥珀酸)、Asn、Orn、Gln、Arg、Thr或Val；X14为Asp、Dab(Ac)、Dap(Ac)、Phe、His、Lys(Ac)、Met、Asn(异丁基)、Gln、Arg、Tyr或Asp(1,4
‑
二氨基丁烷)；以及X15为Ala、βAla、Glu、Gly、Asn、Gln、Arg或Ser。
[0028]在Xa的某些实施方案中：X1不存在；X2不存在；X3不存在；X4为Cys、Abu或Pen；X5为Ala、α
‑
MeOrn、α
‑
MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、Orn、Gln、Arg、Ser或Thr；X6为Asp或Thr；X7为T本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.白细胞介素
‑
23受体的肽抑制剂或者其药学可接受的盐或溶剂化物，其中所述肽抑制剂包含式(Xa)的氨基酸序列：X1
‑
X2
‑
X3
‑
X4
‑
X5
‑
X6
‑
X7
‑
X8
‑
X9
‑
X10
‑
X11
‑
X12
‑
X13
‑
X14
‑
X15
‑
X16
‑
X17
‑
X18
‑
X19
‑
X20(Xa)其中X1为任意氨基酸或者不存在；X2为任意氨基酸或者不存在；X3为任意氨基酸或者不存在；X4为能够与X9形成键的任意氨基酸或者化学部分；X5为任意氨基酸；X6为任意氨基酸；X7为任意氨基酸；X8为任意氨基酸；X9为能够与X4形成键的任意氨基酸或者化学部分；X10为任意氨基酸；X11为任意氨基酸；X12为任意氨基酸；X13为任意氨基酸；X14为任意氨基酸；X15为任意氨基酸，X16为任意氨基酸或者不存在；X17为任意氨基酸或者不存在；X18为任意氨基酸或者不存在；X19为任意氨基酸或者不存在；以及X20为任意氨基酸或者不存在，其中所述肽抑制剂经由X4和X9之间的键环化，并且其中所述肽抑制剂抑制白细胞介素
‑
23(IL
‑
23)与IL
‑
23受体的结合。2.如权利要求1所述的肽抑制剂，其中：X1不存在；X2不存在；X3不存在；X4为Cys、Abu或Pen；X5为Ala、α
‑
MeOrn、α
‑
MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、N
‑
MeGln、N
‑
MeArg、Orn、Gln、Arg、Ser或Thr；X6为Asp或Thr；X7为Trp或6
‑
氯
‑
Trp；X8为Glu、Gln或Val；X9为Cys、Abu或Pen；X10为2
‑
Nal、Phe类似物、Tyr或Tyr类似物；
X11为1
‑
Nal、2
‑
Nal、Phe(3,4
‑
二甲氧基)、5
‑
羟基Trp、Phe(3,4
‑
Cl2)、Trp或Tyr(3
‑
tBu)；X12为3
‑
Pal、Acpc、Acbc、Acvc、Achc、Agp、Aib、α
‑
二乙基Gly、α
‑
MeLys、α
‑
MeLys(Ac)、α
‑
MeLeu、a
‑
α
‑
MeOrn、α
‑
MeSer、α
‑
MeVal、Cav、Cha、Cit、Cpa、D
‑
Asn、Glu、His、hLeu、hArg、Lys、Leu、Octgly、Orn、4
‑
氨基
‑4‑
羧基
‑
哌啶、Arg、Ser、Thr或THP；X13为Cit、Asp、Dab、Dap、Phe、His、Dap(Peg2
‑
Ac)、Dap(焦戊二酸)、Glu、HArg、Lys、Lys(Ac)、Lys(苯甲酸)、Lys(戊二酸)、Lys(IVA)、Lys(Peg4
‑
异Glu
‑
Palm)、Lys(焦戊二酸)、Lys(琥珀酸)、Asn、Orn、Gln、Arg、Thr或Val；X14为Asp、Dab(Ac)、Dap(Ac)、Phe、His、Lys(Ac)、Met、Asn(异丁基)、Gln、Arg、Tyr或Asp(1,4
‑
二氨基丁烷)；以及X15为Ala、βAla、Glu、Gly、Asn、Gln、Arg或Ser。3.如权利要求1所述的肽抑制剂，其中：X1不存在；X2不存在；X3不存在；X4为Cys、Abu或Pen；X5为Ala、α
‑
MeOrn、α
‑
MeSer、Cit、Dap、Dab、Dap(Ac)、Gly、Lys、Asn、Orn、Gln、Arg、Ser或Thr；X6为Asp或Thr；X7为Trp或6
‑
氯
‑
Trp；X8为Gln或Val；X9为Cys、Abu或Pen；X10为2
‑
Nal、Phe类似物、Tyr或Tyr类似物；X11为1
‑
Nal、2
‑
Nal、Phe(3,4
‑
二甲氧基)、5
‑
羟基Trp、Phe(3,4
‑
Cl2)、Trp或Tyr(3
‑
tBu)；X12为3
‑
Pal、Acpc、Acbc、Acvc、Achc、Agp、Aib、α
‑
二乙基Gly、α
‑
MeLys、α
‑
MeLys(Ac)、α
‑
MeLeu、α
‑
MeOrn、α
‑
MeSer、α
‑
MeVal、Cav、Cha、Cit、Cpa、D
‑
Asn、His、hLeu、hArg、Lys、Leu、Octgly、Orn、4
‑
氨基
‑4‑
羧基
‑
哌啶或THP；X13为Cit、Asp、Dab、Dap、Phe、His、Dap(Peg2
‑
Ac)、Dap(焦戊二酸)、Glu、hArg、Lys、Lys(Ac)、Lys(苯甲酸)、Lys(戊二酸)、Lys(IVA)、Lys(Peg4
‑
异Glu
‑
Palm)、Lys(焦戊二酸)、Lys(琥珀酸)、Asn、Orn、Gln、Arg、Thr或Val；X14为Dab(Ac)、Dap(Ac)、Phe、His、Lys(Ac)、Met、Asn、Gln、Arg或Tyr；以及X15为Ala、βAla、Gly、Asn、Gln或Ser。4.如权利要求1所述的肽抑制剂，其中：X1不存在；X2不存在；X3不存在；X4为Cys、Abu或Pen；X5为Dap、Dap(Ac)、Gly、Lys、Gln、Arg、Ser、Thr或Asn；X6为Thr；X7为Trp或6
‑
氯
‑
Trp；
X8为Gln；X9为Cys、Abu或Pen；X10为2
‑
Nal、Phe类似物、Tyr或Tyr类似物；X11为1
‑
Nal、2
‑
Nal、Phe(3,4
‑
二甲氧基)、Phe(3,4
‑
Cl2)或Trp；X12为Acpc、Acbc、Acvc、Achc、Aib、α
‑
MeGly(二乙基)、α
‑
MeLys、α
‑
MeLys(Ac)、α
‑
MeLeu、α
‑
MeOrn、α
‑
MeSer、α
‑
MeVal、Cha、Cit、高Leu、Lys、Leu、Arg或THP；X13为Cit、Asp、Dap、Dap(Peg2
‑
Ac)、Dap(焦戊二酸)、Glu、HArg、Lys、Lys(Ac)、Lys(苯甲酸)、Lys(戊二酸)、Lys(IVA)、Lys(Peg4
‑
异Glu
‑
Palm)、Lys(焦戊二酸)、Lys
‑
琥珀酸、Asn、Orn、Gln、Arg或Val；X14为Dab(Ac)、Dap(Ac)、His、Lys(Ac)、Asn、Gln或Tyr；以及X15为Ala、βAla、Gly、Asn、Gln或Ser。5.如权利要求1所述的肽抑制剂，其中：X1不存在；X2不存在；X3不存在；X4为Cys、Abu或Pen；X5为Dap、Dap(Ac)、Gln、Ser、Thr或Asn；X6为Thr；X7为Trp；X8为Gln；X9为Cys、Abu或Pen；X10为Phe类似物、Tyr或Tyr类似物；X11为2
‑
Nal或Trp；X12为Acpc、Acbc、Acvc、Achc、Aib、α
‑
二乙基Gly、α
‑
MeLys、α
‑
MeLys(Ac)、α
‑
MeLeu、α
‑
MeOrn、α
‑
MeSer、α
‑
MeVal、hLeu、Leu、或THP；X13为Cit、Asp、Glu、Lys、Lys(Ac)、Asn或Gln；X14为Dab(Ac)、Asn或His；以及X15为Ala、βAla、Gly、Asn或Gln。6.如权利要求1所述的肽抑制剂，其中X4为Cys、Pen、hCys、D
‑
Pen、D
‑
Cys、D
‑
hCys、Met、Glu、Asp、Lys、Orn、Dap、Dab、D
‑
Dap、D
‑
Dab、D
‑
Asp、D
‑
Glu、D
‑
Lys、Sec、2
‑
氯甲基苯甲酸、巯基丙酸、巯基丁酸、2
‑
氯
‑
乙酸、3
‑
氯
‑
丙酸、4
‑
氯
‑
丁酸、3
‑
氯
‑
异丁酸、Abu、β
‑
叠氮基
‑
Ala
‑
OH、炔丙基甘氨酸、2
‑
(3
’‑
丁烯基)甘氨酸、2
‑
烯丙基甘氨酸、2
‑
(3
’‑
丁烯基)甘氨酸、2
‑
(4
’‑
戊烯基)甘氨酸、2
‑
(5
’‑
己烯基)甘氨酸或Abu；X7为Trp、Glu、Gly、Ile、Asn、Pro、Arg、Thr或OctGly或者任何前述对应的α
‑
甲基氨基酸形式；X9为Cys、Pen、hCys、D
‑
Pen、D
‑
Cys、D
‑
hCys、Glu、Lys、Orn、Dap、Dab、D
‑
Dap、D
‑
Dab、D
‑
Asp、D
‑
Glu、D
‑
Lys、Asp、Leu、Val、Phe或Ser、Sec、Abu、β
‑
叠氮基
‑
Ala
‑
OH、炔丙基甘氨酸、2
‑2‑
烯丙基甘氨酸、2
‑
(3
’‑
丁烯基)甘氨酸、2
‑
(4
’‑
戊烯基)甘氨酸、Ala、hCys、Abu、Met、
MeCys、(D)Tyr或2
‑
(5
’‑
己烯基)甘氨酸；X10为Tyr、Phe(4
‑
OMe)、1
‑
Nal、2
‑
Nal、Aic、α
‑
MePhe、Bip、(D)Cys、Cha、DMT、(D)Tyr、Glu、His、hPhe(3,4
‑
二甲氧基)、hTyr、N
‑
Me
‑
Tyr、Trp、Phe(4
‑
CONH2)、Phe(4
‑
苯氧基)、Thr、Tic、Tyr(3
‑
tBu)、Phe(4
‑
tBu)、Phe(4
‑
CN)、Phe(4
‑
Br)、Phe(4
‑
NH2)、Phe(4
‑
F)、Phe(3,5
‑
F2)、Phe(4
‑
CH2CO2H)、Phe(5
‑
F)、Phe(3,4
‑
Cl2)、Phe(4
‑
CF3)、Phe(4
‑
OCH3)、Bip、Cha、4
‑
吡啶基丙氨酸、βhTyr、OctGly、Phe(4
‑
N3)、Phe(4
‑
Br)、Phe[4
‑
(2
‑
氨基乙氧基)]或Phe、Phe类似物、Tyr类似物或者任何前述对应的α
‑
甲基氨基酸形式；X11为2
‑
Nal、1
‑
Nal、2,4
‑
二甲基Phe、Bip、Phe(3,4
‑
Cl2)、Phe(3,4
‑
F2)、Phe(4
‑
CO2H)、βhPhe(4
‑
F)、α
‑
Me
‑
Trp、4
‑
苯基环己基、Phe(4
‑
CF3)、α
‑
MePhe、βhNal、βhPhe、βhTyr、βhTrp、Nva(5
‑
苯基)、Phe、His、hPhe、Tic、Tqa、Trp、Tyr、Phe(4
‑
OMe)、Phe(4
‑
Me)、Trp(2,5,7
‑
三
‑
叔丁基)、Phe(4
‑
O烯丙基)、Tyr(3
‑
tBu)、Phe(4
‑
tBu)、Phe(4
‑
胍基)、Phe(4
‑
OBzl)、Octgly、Glu(Bzl)、4
‑
苯基苄基丙氨酸、Phe[4
‑
(2
‑
氨基乙氧基)]、5
‑
羟基
‑
Trp、6
‑
氯
‑
Trp、N
‑
MeTrp、1,2,3,4
‑
四氢
‑
去甲哈尔满、Phe(4
‑
CONH2)、Phe(3,4
‑
二甲氧基)、Phe(2,3
‑
Cl2)、Phe(2,3
‑
F2)、Phe(4
‑
F)、4
‑
苯基环己基丙氨酸、Bip或者任何前述对应的α
‑
甲基氨基酸形式；X12为His、Phe、Arg、N
‑
Me
‑
His、Val、Cav、Cpa、Leu、Cit、hLeu、3
‑
Pal、叔丁基
‑
Ala、4
‑
氨基
‑4‑
羧基
‑
四氢吡喃、Achc、Acpc、Acbc、Acvc、Agp、Aib、α
‑
二乙基Gly、α
‑
MeLys、α
‑
MeLys(Ac)、α
‑
Me
‑
Leu、α
‑
MeOrn、α
‑
MeSer、α
‑
MeVal、Aib、D
‑
Ala、(D)Asn、(D)Asp、(D)Leu、(D)Phe、(D)Tyr、Aib、α
‑
MeLeu、α
‑
MeOrn、β
‑
Aib、β
‑
Ala、βhAla、βhArg、βhLeu、βhVal、β
‑
螺
‑
pip、Glu、hArg、Ile、Lys、N
‑
MeLeu、N
‑
MeArg、Ogl、Orn、Pro、Gln、Ser、Thr、Tle、叔丁基
‑
Gly或任何前述对应的α
‑
甲基氨基酸形式；X13为Thr、Sarc、Glu、Phe、Arg、Leu、Lys、Arg、Orn、Val、βhAla、Lys(Ac)、(D)Asn、(D)Leu、(D)Phe、(D)Thr、Ala、α
‑
MeLeu、Aib、β
‑
Ala、β
‑
Glu、βhLeu、βhVal、β
‑
螺
‑
pip、Cha、Chg、Asp、Dab、Dap、α
‑
二乙基Gly、hLeu、Asn、Ogl、Pro、Gln、Ser、β
‑
螺
‑
pip、Thr、Tba、Tle或Aib、Cit、hArg、Lys、Asn、Orn、Gln或任何前述对应的α
‑
甲基氨基酸形式；X14为Phe、Tyr、Glu、Gly、His、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、TicβhPhe、Arg、Lys(Ac)、His；Dap(Ac)、Dab(Ac)、Asp或任何前述对应的α
‑
甲基氨基酸形式；X15为Gly、Ser、Thr、Gln、Ala、(D)Ala、(D)Asn、(D)Asp、(D)Leu、(D)Phe、(D)Thr、Aea、Asp、Asn、Glu、Phe、Gly、Lys、Leu、Pro、Arg、β
‑
Ala、Sarc或任何前述对应的α
‑
甲基氨基酸形式；X16为Asp、Glu、Ala、AEA、AEP、βhAla、Gaba、Gly、Ser、Pro、Asn、Thr或不存在或者为任何前述对应的α
‑
甲基氨基酸形式；以及X17为Leu、Lys、Arg、Glu、Ser、Gly、Gln或不存在或者为任何前述对应的α
‑
甲基氨基酸形式。7.如权利要求1或权利要求6所述的肽抑制剂，其中X4和X9之间的键为二硫键、硫醚键、内酰胺键、三唑环、硒醚键、二硒键或烯烃键。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的肽抑制剂，其中X4为Cys，X9为Cys，并且所述键为二硫键。9.如权利要求1
‑
7中任一项所述的肽抑制剂，其中X4为Pen，X9为Pen，并且所述键为二硫键。
10.如权利要求8或权利要求9所述的肽抑制剂，其中X7为Trp；X10为Phe、Tyr、Phe类似物或Tyr类似物；X11为Trp、1
‑
Nal或2
‑
Nal；以及X12为Aib、α
‑
Me
‑
Lys、α
‑
Me
‑
Val、α
‑
Me
‑
Leu；Achc、Acvc、Acpc、Acpc或THP。11.如权利要求10所述的肽抑制剂，其中所述肽抑制剂包含下述氨基酸序列中的任一种：Ac
‑
[Pen]
‑
Q
‑
T
‑
W
‑
Q
‑
[Pen]
‑
[Phe(4
‑
OMe)]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[α
‑
Me
‑
Lys]
‑
ENG
‑
NH2；Ac
‑
[Pen]
‑
N
‑
T
‑
W
‑
Q
‑
[Pen]
‑
[Phe[4
‑
(2
‑
氨基乙氧基)]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[Aib]
‑
[Lys(Ac)]
‑
NN
‑
NH2；Ac
‑
[Pen]
‑
Q
‑
T
‑
W
‑
Q
‑
[Pen]
‑
[Phe[4
‑
(2
‑
氨基乙氧基)]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[α
‑
MeLeu]
‑
[Lys(Ac)]
‑
NN
‑
NH2；Ac
‑
[Pen]
‑
QTWQ
‑
[Pen]
‑
[Phe(4
‑
CONH2)]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[α
‑
MeLys]
‑
[Lys(Ac)]
‑
NN
‑
NH2；Ac
‑
[Pen]
‑
QTWQ
‑
[Pen]
‑
[Phe[4
‑
(2
‑
氨基乙氧基)]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[α
‑
MeLeu]
‑
QNN
‑
NH2；Ac
‑
[Pen]
‑
Q
‑
T
‑
W
‑
Q
‑
[Pen]
‑
[Phe(4
‑
CONH2)]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[α
‑
MeLys]
‑
[Lys(Ac)]
‑
NN
‑
NH2；Ac
‑
[Pen]
‑
QTWQ
‑
[Pen]
‑
[Phe[4
‑
(2
‑
氨基乙氧基)]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[α
‑
MeLys]
‑
[Lys(Ac)]
‑
NG
‑
NH2；Ac
‑
[Pen]
‑
QTWQ
‑
[Pen]
‑
[Phe[4
‑
(2
‑
氨基乙氧基)]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[α
‑
MeLys]
‑
[Lys(Ac)]
‑
NN
‑
NH2；Ac
‑
[Pen]
‑
QTWQ
‑
[Pen]
‑
[Phe[4
‑
(2
‑
氨基乙氧基)]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[α
‑
MeLys]
‑
ENΑ
‑
NH2；Ac
‑
[Pen]
‑
QTWQ
‑
[Pen]
‑
[Phe[4
‑
(2
‑
氨基乙氧基)]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[α
‑
MeLeu]
‑
[Lys(Ac)]
‑
NN
‑
NH2；Ac
‑
[Pen]
‑
QTWQ
‑
[Pen]
‑
[Phe[4
‑
(2
‑
氨基乙氧基)]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[α
‑
MeLeu]
‑
QNN
‑
NH2；Ac
‑
[Pen]
‑
QTWQ
‑
[Pen]
‑
[Phe[4
‑
(2
‑
氨基乙氧基)]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[Aib]
‑
ENN
‑
NH2；Ac
‑
[Pen]
‑
QTWQ
‑
[Pen]
‑
[Phe[4
‑
(2
‑
氨基乙氧基)]
‑
[2
‑
Nal]
‑
Aib
‑
[Lys(Ac)]
‑
NN
‑
NH2；Ac
‑
[Pen]
‑
QTWQ
‑
[Pen]
‑
[Phe[4
‑
(2
‑
氨基乙氧基)]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[Aib]
‑
[Lys(Ac)]
‑
NQ
‑
NH2；Ac
‑
[Pen]
‑
QTWQ
‑
[Pen]
‑
[Phe[4
‑
(2
‑
乙酰氨基乙氧基)]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[α
‑
MeLeu]
‑
[Lys(Ac)]
‑
NN
‑
NH2；Ac
‑
[Pen]
‑
QTWQ
‑
[Pen]
‑
[Phe[4
‑
(2
‑
乙酰氨基乙氧基)]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[α
‑
MeLeu]
‑
QNN
‑
NH2；Ac
‑
[Pen]
‑
NTWQ
‑
[Pen]
‑
[Phe[4
‑
(2
‑
氨基乙氧基)]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[Aib]
‑
[Lys(Ac)]
‑
N
‑
[βAla]
‑
NH2；Ac
‑
[Pen]
‑
NTWQ
‑
[Pen]
‑
[Phe[4
‑
(2
‑
氨基乙氧基)]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[hLeu]
‑
[Lys(Ac)]
‑
N
‑
[βAla]
‑
NH2；Ac
‑
[Pen]
‑
QTWQ
‑
[Pen]
‑
[Phe[4
‑
(2
‑
乙酰氨基乙氧基)]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[Aib]
‑
[Lys(Ac)]
‑
NN
‑
NH2；Ac
‑
[Pen]
‑
NTWQ
‑
[Pen]
‑
[Phe[4
‑
(2
‑
氨基乙氧基)]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[Aib]
‑
[Lys(Ac)]
‑
NN
‑
NH2；Ac
‑
[Pen]
‑
QTWQ
‑
[Pen]
‑
[Phe[4
‑
(2
‑
乙酰氨基乙氧基)]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[Aib]
‑
[Lys(Ac)]
‑
NQ
‑
NH2；或者Ac
‑
[Pen]
‑
QTWQ
‑
[Pen]
‑
[Phe(4
‑
OMe)]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[Aib]
‑
[Lys(Ac)]
‑
NQ
‑
NH2，
其中所述肽抑制剂包含两个Pen氨基酸之间的二硫键。12.如权利要求1或权利要求6所述的肽抑制剂，其中X4为具有能够与X9形成硫醚结合的碳侧链的氨基酸、脂肪酸、脂环酸或修饰的2
‑
甲基芳香酸；X9为能够与X4形成硫醚键的含硫氨基酸，并且X4和X9之间的键为硫醚键。13.如权利要求12所述的肽抑制剂，其中X4为Abu、2
‑
氯甲基苯甲酸、巯基丙酸、巯基丁酸、2
‑
氯
‑
乙酸、3
‑
氯
‑
丙酸、4
‑
氯
‑
丁酸、3
‑
氯
‑
异丁酸；以及X9为Abu、Cys、Pen、hCys、D
‑
Pen、D
‑
Cys或D
‑
hCys。14.如权利要求13所述的肽抑制剂，其中(a)X4为Abu，以及X9为Cys；或者(b)X4为Cys，以及X9为Abu，其中所述肽抑制剂经由X4和X9之间的硫醚键环化。15.如权利要求13或权利要求14所述的肽抑制剂，其中X7为Trp；X10为Phe、Tyr、Phe类似物或Tyr类似物；X11为Trp、1
‑
Nal或2
‑
Nal；以及X12为α
‑
Me
‑
Lys、α
‑
Me
‑
Leu、α
‑
Me
‑
Ser、α
‑
Me
‑
Val、Achc、Acvc、Acpc、Acbc或4
‑
氨基
‑4‑
羧基
‑
四氢吡喃。16.如权利要求15所述的肽抑制剂，其中所述肽抑制剂包含下述氨基酸序列中的任一种：Ac
‑
环
‑
[[Abu]
‑
QTWQC]]
‑
[Phe(4
‑
OMe)]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[α
‑
MeLys]
‑
E
‑
N
‑
G；Ac
‑
环
‑
[[Abu]
‑
QTWQC]]
‑
[Phe(4
‑
OMe)]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[α
‑
MeOrn]
‑
ENG
‑
NH2；Ac
‑
环
‑
[[Abu]
‑
QTWQC]]
‑
[Phe(4
‑
CO2H)]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[α
‑
MeLys]
‑
[Lys(Ac)]
‑
NG
‑
NH2；Ac
‑
环
‑
[[Abu]
‑
QTWQC]]
‑
[Phe(4
‑
OMe)]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[α
‑
MeLys]
‑
[Lys(Ac)]
‑
NG
‑
NH2；Ac
‑
环
‑
[[Abu]
‑
QTWQC]]
‑
[Phe(4
‑
CONH2)]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[α
‑
MeLys]
‑
[Lys(Ac)]NG
‑
NH2；Ac
‑
环
‑
[[Abu]
‑
QTWQC]]
‑
[Phe(4
‑
OMe)]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[α
‑
MeLys]
‑
[Lys(Ac)]
‑
NΑ
‑
NH2；Ac
‑
环
‑
[[Abu]
‑
QTWQC]]
‑
[Phe(4
‑
OMe)]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[α
‑
MeLys]
‑
[Lys(Ac)]
‑
NAE
‑
NH2；Ac
‑
环
‑
[[Abu]
‑
QTWQC]]
‑
[Phe[4
‑
(2
‑
氨基乙氧基)]]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[α
‑
MeLys]
‑
ENG
‑
NH2；Ac
‑
环
‑
[[Abu]
‑
QTWQC]]
‑
[Phe(4
‑
(2
‑
氨基乙氧基))]
‑
W
‑
[α
‑
MeLys]
‑
E
‑
N
‑
G；Ac
‑
环
‑
[[Abu]
‑
QTWQC]]
‑
[Phe[4
‑
(2
‑
氨基乙氧基)]]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[α
‑
MeLys]
‑
DNG
‑
NH2；Ac
‑
环
‑
[[Abu]
‑
QTWQC]]
‑
[Phe[4
‑
(2
‑
氨基乙氧基)]]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[α
‑
MeLys]
‑
[Lys(琥珀酸)]
‑
NG
‑
NH2；Ac
‑
环
‑
[[Abu]
‑
QTWQC]]
‑
[Phe[4
‑
(2
‑
氨基乙氧基)]]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[α
‑
MeLys]
‑
[Lys(戊二酸)]
‑
NG
‑
NH2；Ac
‑
环
‑
[[Abu]
‑
QTWQC]]
‑
[Phe[4
‑
(2
‑
氨基乙氧基)]]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[α
‑
MeLys]
‑
[Lys(焦谷氨酸)]
‑
NG
‑
NH2；Ac
‑
环
‑
[[Abu]
‑
QTWQC]]
‑
[Phe[4
‑
(2
‑
氨基乙氧基)]]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[α
‑
MeLys]
‑
[Lys(异戊
酸)]
‑
NG
‑
NH2；Ac
‑
环
‑
[[Abu]
‑
QTWQC]]
‑
[Phe[4
‑
(2
‑
氨基乙氧基)]]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[α
‑
MeLys]
‑
[Lys(Ac)]
‑
NG
‑
[(D)Lys]
‑
NH2；Ac
‑
环
‑
[[Abu]
‑
QTWQC]]
‑
[Phe[4
‑
(2
‑
氨基乙氧基)]]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[α
‑
MeLys]
‑
[Lys(Ac)]
‑
NG
‑
[AEA]
‑
NH2；Ac
‑
环
‑
[[Abu]
‑
QTWQC]]
‑
[Phe[4
‑
(2
‑
氨基乙氧基)]]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[Aib]
‑
QNG
‑
NH2；Ac
‑
环
‑
[[Abu]
‑
QTWQC]]
‑
[Phe[4
‑
(2
‑
氨基乙氧基)]]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[Aib]
‑
[Lys(Ac)]
‑
NΑ
‑
NH2；Ac
‑
环
‑
[[Abu]
‑
QTWQC]]
‑
[Phe[4
‑
(2
‑
氨基乙氧基)]]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[Aib]
‑
KNG
‑
NH2；Ac
‑
环
‑
[[Abu]
‑
QTWQC]]
‑
[Phe[4
‑
(2
‑
氨基乙氧基)]]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[α
‑
MeLys]
‑
[Lys(Ac)]
‑
NG
‑
NH2；Ac
‑
环
‑
[[Abu]
‑
QTWQC]]
‑
[Phe[4
‑
(2
‑
(乙酰
‑
氨基乙氧基)]]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[α
‑
MeLys(Ac)]
‑
[Lys(Ac)]
‑
NG
‑
NH2；Ac
‑
环
‑
[[Abu]
‑
QTWQC]]
‑
[Phe[4
‑
(2
‑
(乙酰
‑
氨基乙氧基)]]
‑
[2
‑
Nal]
‑
[α
‑
MeLys(Ac)]
‑
ENG
‑
NH2；Ac
‑
环
‑
[[Abu]
‑
QTWQC]]
‑
[Phe[4
‑
(2
‑
氨基...

【专利技术属性】
技术研发人员：格雷戈里，
申请(专利权)人：领导医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：