取代的氮杂五元环类化合物及其在药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于药物领域，涉及一类取代的氮杂五元环类化合物及其在药物中的应用。具体地，本发明专利技术涉及如式(I)所示的化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药；还涉及包含所述化合物的药物组合物及其用途和使用方法。特别地，本发明专利技术所述的化合物是PDE4抑制剂，用于治疗PDE4相关的疾病，例如特应性皮炎(AD)或慢性阻塞性肺病(COPD)。例如特应性皮炎(AD)或慢性阻塞性肺病(COPD)。例如特应性皮炎(AD)或慢性阻塞性肺病(COPD)。

【技术实现步骤摘要】
取代的氮杂五元环类化合物及其在药物中的应用


[0001]本专利技术属于药物领域，具体涉及取代的氮杂五元环类化合物、包含所述化合物的药物组合物及其在药物中的用途和使用方法。特别地，本专利技术所述的化合物是PDE4抑制剂，用于治疗PDE4相关的疾病，例如特应性皮炎(AD)或慢性阻塞性肺病(COPD)。

技术介绍

[0002]环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)是细胞内两种重要的第二信使，主要通过激活蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶G(PKG)途径参与能量代谢、记忆、免疫反应、视觉及嗅觉形成等生理活动，其细胞内浓度的调节主要由腺(鸟)苷酸环化酶的合成和磷酸二酯酶(PDEs)的水解作用之间的平衡决定。PDEs能特异性地以3,5
‑
环核苷酸为底物，催化细胞内的cGMP和cAMP水解生成相应的无活性的5
‑
磷酸腺苷，从而影响生物体的各种代谢功能。因此，抑制PDEs对引起许多细胞活性是一种很有效的途径，能影响炎症细胞和免疫细胞活化及平滑肌细胞收缩反应。
[0003]磷酸二酯酶(PDEs)迄今已报道有11个基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药：其中：R1和R2各自独立地为氢、氘、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、3
‑
10个原子组成的杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10个原子组成的杂芳基、C3‑8环烷基
‑
C1‑4亚烷基、C1‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
、C3‑8环烷基
‑
C(＝O)
‑
、3
‑
10个原子组成的杂环基
‑
C1‑4亚烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4亚烷基或5
‑
10个原子组成的杂芳基
‑
C1‑4亚烷基；X和X1各自独立地为键、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
N(R
c
)
‑
、
‑
C(＝O)
‑
或
‑
S(＝O)
t
‑
；R3为氢、氘、羧基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C3‑8环烷基、C6‑
10
芳基、3
‑
10个原子组成的杂环基、5
‑
10个原子组成的杂芳基、C3‑8环烷基
‑
C1‑4亚烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4亚烷基、3
‑
10个原子组成的杂环基
‑
C1‑4亚烷基、5
‑
10个原子组成的杂芳基
‑
C1‑4亚烷基、C1‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
、C1‑6烷基
‑
S(＝O)
t
‑
、C1‑6烷氧基
‑
C(＝O)
‑
、C3‑8环烷基
‑
C(＝O)
‑
、C3‑8环烷基
‑
S(＝O)
t
‑
、3
‑
10个原子组成的杂环基
‑
C(＝O)
‑
、3
‑
10个原子组成的杂环基
‑
S(＝O)
t
‑
、
‑
C(＝O)
‑
NR
d
R
e
、
‑
S(＝O)
t
‑
NR
d
R
e
、C6‑
10
芳基
‑
C(＝O)
‑
、5
‑
10个原子组成的杂芳基
‑
C(＝O)
‑
、C6‑
10
芳基
‑
S(＝O)
t
‑
或5
‑
10个原子组成的杂芳基
‑
S(＝O)
t
‑
，其中R3未被取代或被1、2、3或4个R6所取代；各R6独立地为氘、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、羟基、氨基、氰基、氧代、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷氨基或C1‑4烷基
‑
C(＝O)
‑
N(R
c
)
‑
；R4为
‑
(CH2)
m
‑
L
‑
(CH2)
n
‑
G；L为键、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NR
x
‑
、
‑
NR
x
‑
C(＝O)
‑
、
‑
NR
x
‑
S(＝O)
t
‑
、
‑
NR
x
‑
C(＝O)
‑
NR
y
‑
、
‑
NR
x
‑
C(＝O)
‑
O
‑
、
‑
S(＝O)
t
‑
、
‑
C(＝O)
‑
或
‑
C(＝O)
‑
O
‑
；其中，各R
x
和R
y
独立地为氢、氘、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑8环烷基、C6‑
10
芳基、3
‑
10个原子组成的杂环基、5
‑
10个原子组成的杂芳基、C3‑8环烷基
‑
C1‑6亚烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑6亚烷基、3
‑
10个原子组成的杂环基
‑
C1‑6亚烷基、5
‑
10个原子组成的杂芳基
‑
C1‑6亚烷基、C1‑6烷基
‑
S(＝O)
t
‑
、C1‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
或C1‑6烷氧基
‑
C(＝O)
‑
C1‑6亚烷基；G为C3‑8环烷基、C6‑
10
芳基、3
‑
10个原子组成的杂环基或5
‑
10个原子组成的杂芳基；其中G未被取代或被1、2、3或4个R7所取代；各R7独立地为氘、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、羟基、氨基、氰基、氧代、羧基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氨基、
‑
C(＝O)
‑
NR
a
R
b
、
‑
S(＝O)
t
‑
NR
a
R
b
、C1‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
N(R
c
)
‑
、C1‑6烷基
‑
S(＝O)
t
‑
N(R
c
)
‑
、C1‑6烷氧基
‑
C(＝O)
‑
N(R
c
)
‑
、C1‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
、C1‑6烷基
‑
S(＝O)
t
‑
、C1‑6烷氧基
‑
C(＝O)
‑
、C1‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
O
‑
、C3‑8环烷基、C6‑
10
芳基、3
‑
10个原子组成的杂环基或5
‑
10个原子组成的杂芳基；各R
a
和R
b
独立地为氢、氘、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑8环烷基、C6‑
10
芳基、3
‑
10个原子组成的杂环基、5
‑
10个原子组成的杂芳基、C3‑8环烷基
‑
C1‑6亚烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑6亚烷基、3
‑
10个原子组成的杂环基
‑
C1‑6亚烷基、5
‑
10个原子组成的杂芳基
‑
C1‑6亚烷基、C1‑6烷基
‑
S(＝O)
t
‑
或C1‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
，其中各R
a
和R
b
独立地未被取代或被1、2或3个选自氘、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、羟基、氨基、氰基、氧代、
‑
C(＝O)
‑
NH2、C1‑6烷氧基C(＝O)
‑
、C1‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
N(R
c
)
‑
、C1‑6烷基
‑
S(＝O)
t
‑
N(R
c
)
‑
、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基或C1‑4烷氨基的基团所取代；各R
d
和R
e
独立地为氢、氘、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑8环烷基、C6‑
10
芳基、3
‑
10个原子组成的杂环基、5
‑
10个原子组成的杂芳基、C3‑8环烷基
‑
C1‑6亚烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑6亚烷基、3
‑
10个原子组成的杂环基
‑
C1‑6亚烷基、5
‑
10个原子组成的杂芳基
‑
C1‑6亚烷基、C1‑6烷基
‑
S(＝O)
t
‑
或C1‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
，其中各R
d
和R
e
独立地未被取代或被1、2或3个选自氘、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、羟基、氨基、氰基、氧代、
‑
C(＝O)
‑
NH2、C1‑6烷氧基C(＝O)
‑
、C1‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
N(R
c
)
‑
、C1‑6烷基
‑
S(＝O)
t
‑
N(R
c
)
‑
、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基或C1‑4烷氨基的基团所取代；各R
c
独立地为氢、氘、C1‑3烷基或C1‑3卤代烷基；R为氢、氘、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、羟基、氨基、氰基、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷氧基或C1‑3卤代烷基；R
5a
、R
5b
、R
6a
和R
6b
各自独立地为氢、氘、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I、羟基、氨基、氰基、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷氧基或C1‑3卤代烷基；t为1或2；n为0、1、2、3或4；m为1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的化合物，其为式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐它们的前药：3.根据权利要求1所述的化合物，其为式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐它们的前药：
4.根据权利要求1所述的化合物，其中：R1和R2各自独立地为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
CH2CH2F、
‑
CH2CHF2、
‑
CH2CF3、
‑
CH2CH2CH2F、
‑
CH2CH2CHF2、
‑
CH2CH2CF3、
‑
CH2Cl、
‑
CHCl2、
‑
CH＝CH2、
‑
CH2CH＝CH2、
‑
C≡CH、
‑
CH2C≡CH、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基亚甲基、环丙基亚乙基、环丁基亚甲基、环丁基亚乙基、环戊基亚甲基、环戊基亚乙基、环己基亚甲基、环己基亚乙基、CH3C(＝O)
‑
、CH3CH2C(＝O)
‑
、CH3CH2CH2C(＝O)
‑
、(CH3)2CHC(＝O)
‑
、环丙基
‑
C(＝O)
‑
、环丁基
‑
C(＝O)
‑
、环戊基
‑
C(＝O)
‑
、环己基
‑
C(＝O)
‑
、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、恶唑基、三氮唑基、四氮唑基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、吡咯烷基、苯基
‑
C1‑3亚烷基、萘基

【专利技术属性】
技术研发人员：余天柱，刘兵，张仕国，张英俊，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：