一种（S）-3-（2，2，2-三氟乙基）-吡咯烷盐酸盐的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种(S)

【技术实现步骤摘要】
一种(S)
‑3‑
(2，2，2
‑
三氟乙基)
‑
吡咯烷盐酸盐的制备方法


[0001]本专利技术涉及化合物合成
，具体涉及一种((S)
‑3‑
(2，2，2
‑
三氟乙基)
‑
吡咯烷盐酸盐的制备方法。

技术介绍

[0002](S)
‑3‑
(2，2，2
‑
三氟乙基)
‑
吡咯烷盐酸盐作为一个重要的中间体化合物，文献Journal of Organic Chemistry,2019,p.16105
‑
16115(10.1021/acs.joc.9b02596，合成路径如图2所示，其指出了比利时优时比制药公司专利中(WO2013/53725)价格昂贵的3,3,3
‑
三氟丙醛为起始原料制备方法的缺点，同时提出了吡咯烷
‑3‑
甲酸为起始原料，四氟化硫为氟化试剂的制备方法。该方法中使用的氟化试剂四氟化硫熔点
‑
121.5
‑‑
120.5℃(lit.)、沸点
‑
40.4℃(lit.)、140psi(21℃)有毒气体，该试剂使用过程要使用超低温四氟乙烯容器，限制了该方法的放大生产。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的在于提供一种(S)
‑3‑
(2，2，2
‑
三氟乙基)
‑
吡咯烷盐酸盐的制备方法，该制备发方法采用的原料易得，而且制备产品的纯度和收率较高。
[0004]为了实现本专利技术的上述目的，特采用以下技术方案：
[0005]本专利技术第一方面提供一种(S)
‑3‑
(2，2，2
‑
三氟乙基)
‑
吡咯烷盐酸盐的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0006](a)将R
‑
萘乙胺与4
‑
氯丁酰氯反应得到N
‑
(R)
‑
(1
‑
(萘
‑1‑
基)乙基)吡咯烷酮；
[0007](b)将N
‑
(R)
‑
(1
‑
(萘
‑1‑
基)乙基)吡咯烷酮与三氟乙酸酐进行反应，得到3
‑
(1
‑
氯
‑
2，2，2
‑
三氟亚基)
‑
N
‑
((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)吡咯烷酮；
[0008](c)将3
‑
(2，2，2
‑
三氟亚基)
‑
N
‑
((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)吡咯烷酮溶于甲醇并在催化剂、氢气条件下进行取代反应，得到(S)
‑3‑
(2，2，2
‑
三氟乙基)
‑
N
‑
((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)吡咯烷酮；
[0009](d)将(S)
‑3‑
(2，2，2
‑
三氟乙基)
‑
N
‑
((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)吡咯烷酮与硼烷进行反应，再向反应物中添加甲醇进行反应，得到(S)
‑3‑
(2，2，2
‑
三氟乙基)
‑
N
‑
((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)吡咯烷；
[0010](e)将(S)
‑3‑
(2，2，2
‑
三氟乙基)
‑
N
‑
((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)吡咯烷溶于甲醇并在催化剂、氢气条件下进行反应，将反应后的反应物进行过滤收集滤液，再向滤液中添加氯化氢二氧六环溶液、浓缩溶剂，得到粗产品，再将粗产品溶于水中并采用乙酸乙酯萃取，水相冻干，得到所述(S)
‑3‑
(2，2，2
‑
三氟乙基)吡咯烷盐酸盐。
[0011]优选地，所述步骤(a)中，R
‑
萘乙胺与4
‑
氯丁酰氯进行反应具体包括：
[0012]将R
‑
萘乙胺溶于二氯甲烷中，加入氢氧化钠水溶液，剧烈搅拌，滴加4
‑
氯丁酰氯二氯甲烷溶液，室温反应1h然后将反应液升温至55～65℃继续反应2～4h，或室温反应20～30h。
[0013]优选地，所述步骤(a)中，R
‑
萘乙胺、二氯甲烷、氢氧化钠水溶液、4
‑
氯丁酰氯二氯甲烷溶液的质量比为1：(5～10)：(0.6～2.8)：(0.4～4)：其中，氢氧化钠水溶液浓度为50％，4
‑
氯丁酰氯二氯甲烷溶液的浓度为50％。
[0014]优选地，所述步骤(b)中，N
‑
(R)
‑
(1
‑
(萘
‑1‑
基)乙基)吡咯烷酮与三氟乙酸酐进行反应具体包括：
[0015]将N
‑
(R)
‑
(1
‑
(萘
‑1‑
基)乙基)吡咯烷酮溶于N,N
‑
二甲基甲酰胺并降温至3～8℃，再依次添加三氟乙酸酐和三氯化铝进行反应。
[0016]优选地，所述步骤(b)中，N
‑‑
(R)(1
‑
(萘
‑1‑
基)乙基)吡咯烷酮、N,N
‑
二甲基甲酰胺、三氟乙酸酐和三氯化铝的质量比为1:(1～20):(1～4):(0.3～3)；
[0017]所述反应温度为55～65℃，反应时间为12～40h。
[0018]优选地，所述步骤(b)还包括，对反应后的混合物进行萃取、柱层析，所述萃取采用的溶剂为乙酸乙酯，柱层析采用的展开剂为PE和EA，且PE与EA的体积比为10∶1。
[0019]优选地，所述步骤(c)中，3
‑
(1
‑
氯
‑
2，2，2
‑
三氟亚乙基)
‑
N
‑
((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)吡咯烷酮、甲醇、催化剂的质量比为1:(1～50):(0.1～1)；
[0020]所述催化剂为雷尼镍。
[0021]优选地，所述步骤(c)中，取代反应条件如下：
[0022]反应温度为室温，反应时间为20～24h本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(S)
‑3‑
(2，2，2
‑
三氟乙基)吡咯烷盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(a)将R
‑
萘乙胺与4
‑
氯丁酰氯反应得到N
‑
(R)
‑
(1
‑
(萘
‑1‑
基)乙基)吡咯烷酮；(b)将N
‑
(R)
‑
(1
‑
(萘
‑1‑
基)乙基)吡咯烷酮与三氟乙酸酐进行反应，得到3
‑
(1
‑
氯
‑
2，2，2
‑
三氟亚乙基)
‑
N
‑
((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)吡咯烷酮；(c)将3
‑
(1
‑
氯
‑
2，2，2
‑
三氟亚乙基)
‑
N
‑
((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)吡咯烷酮溶于甲醇并在催化剂、氢气条件下进行取代反应，得到(S)
‑3‑
(2，2，2
‑
三氟乙基)
‑
N
‑
((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)吡咯烷酮；(d)将(S)
‑3‑
(2，2，2
‑
三氟乙基)
‑
N
‑
((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)吡咯烷酮与硼烷进行反应，再向反应物中添加甲醇进行反应，得到(S)
‑3‑
(2，2，2
‑
三氟乙基)
‑
N
‑
((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)吡咯烷；(e)将(S)
‑3‑
(2，2，2
‑
三氟乙基)
‑
N
‑
((R)
‑1‑
(萘
‑1‑
基)乙基)吡咯烷溶于甲醇并在催化剂、氢气条件下进行反应，将反应后的反应物进行过滤收集滤液，再向滤液中添加氯化氢二氧六环溶液、浓缩溶剂，得到粗产品，再将粗产品溶于水中并采用乙酸乙酯萃取，水相冻干，得到所述(S)
‑3‑
(2，2，2
‑
三氟乙基)吡咯烷盐酸盐。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中，N
‑
(R)
‑
(1
‑
(萘
‑1‑
基)乙基)吡咯烷酮与三氟乙酸酐进行反应具体包括：将N
‑
(R)
‑
(1
‑
(萘
‑1‑
基)乙基)吡咯烷酮溶于N,N
‑
二甲基甲酰胺并降温至3～8℃，再依次添加三氟乙酸酐和三氯化铝进行反应。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中，N
‑
(R)
‑
(1
‑
(萘
‑1‑
基)乙基)吡咯烷酮、N,N
‑
二甲基甲酰胺、三氟乙酸酐和三氯化铝的质量比为1:(1～20):(1～4):(0.3～3)；所述反应温度为55～65℃，反应时间为12～40h。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(b...

【专利技术属性】
技术研发人员：张官军，帅宝奎，单玉庆，
申请(专利权)人：西安都创医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：