一种乙基-1-氧-4-氮杂螺环[5.5]十一烷-9-羧酸乙酯的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种乙基

【技术实现步骤摘要】
一种乙基
‑1‑
氧
‑4‑
氮杂螺环[5.5]十一烷
‑9‑
羧酸乙酯的合成方法


[0001]本专利技术涉及化学制药领域，尤其涉及一种乙基
‑1‑
氧
‑4‑
氮杂螺环[5.5]十一烷
‑9‑
羧酸乙酯的合成方法。

技术介绍

[0002]化合物乙基
‑1‑
氧
‑4‑
氮杂螺环[5.5]十一烷
‑9‑
羧酸乙酯(式4化合物)及相关衍生物在化学制药及有机合成领域具有广泛应用。目前乙基
‑1‑
氧
‑4‑
氮杂螺环[5.5]十一烷
‑9‑
羧酸乙酯的合成方法鲜有报道，尚无合适的合成方法。
[0003]CN202010428362.6中公开了乙基
‑3‑
氧亚基
‑1‑
氧杂
‑4‑
氮杂螺[5.5]十一烷
‑9‑
甲酸基酯(CAS：1422344
‑
43
‑
1，式6化合物)的合成方法。其中，其步骤3关环反应得到式6化合物的收率只有17％。其采用的反应路线是从式1化合物出发合成式7化合物，再得到式8化合物，式8化合物闭环反应得到式6化合物，具体如下所示：
[0004][0005]在前期研究中，本专利技术申请人尝试从式6化合物合成式4化合物，但是收率非常低(1～5％左右)，而且反应重现性非常差，无法用于放大，不适合工业化生产。
[0006]
技术实现思路

[0007]为了获得收率较高，适合工业化生产的乙基
‑1‑
氧
‑4‑
氮杂螺环[5.5]十一烷
‑9‑
羧酸乙酯(式4化合物)，本专利技术公开了乙基
‑1‑
氧
‑4‑
氮杂螺环[5.5]十一烷
‑9‑
羧酸乙酯的合成方法。该合成方法包括如下步骤：
[0008]S1、式2化合物在第一组合物作用下反应环化，得到式3化合物；所述第一组合物选自a1)或a2)；a1)四氢呋喃、对甲苯磺酰氯和叔丁醇钾；a2)四氢呋喃、叔丁醇、对甲苯磺酰氯
和叔丁醇钾；
[0009]S2、在酸性条件下，式3化合物脱去Boc基团，得到式4化合物，即乙基
‑1‑
氧
‑4‑
氮杂螺环[5.5]十一烷
‑9‑
羧酸乙酯；
[0010][0011]在一些实施方案中，a2)中四氢呋喃和叔丁醇的质量比为(3
‑
8)：1。
[0012]在一些实施方案中，所述步骤S1的反应温度是25～60℃，反应时间是0.5～12小时。
[0013]进一步地，反应温度是50℃，反应时间是0.5小时。温度越低，反应时间越长。
[0014]在一些实施方案中，所述步骤S1中式2化合物、对甲苯磺酰氯和叔丁醇钾的摩尔比为1:(1～3):(1～3.5)；所述步骤S1中式2化合物与四氢呋喃的质量体积比为1g：8mL～20mL。
[0015]进一步地，所述步骤S1中式2化合物、对甲苯磺酰氯和叔丁醇钾的摩尔比为1：1：1。
[0016]在一些实施方案中，所述步骤S1的后处理操作为，向反应环化后的体系中加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，将洗涤后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后硅胶柱层析，得到式3化合物。进一步地，所述硅胶柱层析采用的流动相为乙酸乙酯(EA):石油醚(PE)＝1:10～1:3(可以替换乙酸乙酯：正己烷＝1:10～1:3)。
[0017]在一些实施方案中，所述步骤S1具体为将式2化合物溶于四氢呋喃，依次加入对甲苯磺酰氯和叔丁醇钾；反应体系在50℃下搅拌0.5小时；TLC显示反应完成；向该反应加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后硅胶柱层析，得到式3化合物。
[0018]在一些实施方案中，所述步骤S2采用盐酸或者三氟乙酸脱Boc基团。进一步地，所述步骤S2将式3化合物(52.0g,0.159mol)溶于乙酸乙酯(200mL)加入盐酸乙酸乙酯溶液(4M,50～300mL)(优选地，HCl/EA(4M,198mL))，反应体系在0
‑
40℃，搅拌1
‑
6小时。(优选地，反应体系在室温搅拌3小时)。盐酸乙酸乙酯是4.0摩尔的试剂，直接购买的，不需要自己配制，也不用测pH。
[0019]在一些实施方案中，所述步骤S2的后处理为过滤，乙酸乙酯淋洗，30～60℃(优选40℃)的真空干燥箱烘干，得到式4化合物。
[0020]在一些实施方案中，还包括式2化合物的制备步骤：将式1化合物或者其盐(比如盐酸盐)在式5化合物和第二组合物作用下反应，得到的产物直接与碱、二碳酸二叔丁酯反应，得到式2化合物；所述第二组合物选自b1)～b5)中的任一组合；b1)甲醇和三乙酰氧基硼氢
化钠；b2)二氯甲烷和三乙酰氧基硼氢化钠；b3)二氯甲烷和氰基硼氢化钠；b4)甲醇和氰基硼氢化钠；b5)二氯甲烷、醋酸和氰基硼氢化钠；所述碱选自三乙胺、碳酸氢钠水和N,N
‑
二异丙基乙胺中的一种或多种；
[0021][0022]在一些实施方案中，所述式2化合物的制备步骤的后处理为加入水淬灭，将大量甲醇浓缩，然后在加入水、饱和食盐水、乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，洗涤后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后经硅胶柱层析纯化，得到式2化合物。
[0023]进一步地，甲醇用真空泵减压浓缩，浓缩温度范围30～60℃之间。
[0024]在一些实施方案中，所述式2化合物的制备步骤中的反应温度为室温。进一步地，所述式2化合物的制备步骤具体为：将式1化合物在甲醇、式5化合物、三乙酰氧基硼氢化钠作用下搅拌，室温反应9
‑
15小时(通过TLC显示式1化合物反应完全)，得到的产物与三乙胺、二碳酸二叔丁酯搅拌，在室温下反应1
‑
3小时(通过TLC显示反应完全)，得到式2化合物。
[0025]在一些实施方案中，所述式2化合物的制备步骤中，式1化合物、甲醇、式5化合物、三乙酰氧基硼氢化钠、三乙胺、二碳酸二叔丁酯的摩尔比是1：(5～10)：(0.5～1)：(1.5～3.0)：(3～8)：(1.5～3)。
[0026]在一些实施方案中，本专利技术的合成路线如下所示：
[0027][0028]有益效果：
[0029]本专利技术的合成方法，反应路线短，且每一步都有较高(甚至非常高)的收率，适用于工业化生产；操作简便易控，更适于工业化生产，具有很高的经济价值和社会效益。
[0030]以下将结合实施例对本专利技术的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本专利技术的目的、特征和效果。
具体实施方式
[0031]为了使发本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种乙基
‑1‑
氧
‑4‑
氮杂螺环[5.5]十一烷
‑9‑
羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、式2化合物在第一组合物作用下反应环化，得到式3化合物；所述第一组合物选自a1)或a2)；a1)四氢呋喃、对甲苯磺酰氯和叔丁醇钾；a2)四氢呋喃、叔丁醇、对甲苯磺酰氯和叔丁醇钾；S2、在酸性条件下，式3化合物脱去Boc基团，得到式4化合物，即乙基
‑1‑
氧
‑4‑
氮杂螺环[5.5]十一烷
‑9‑
羧酸乙酯；2.如权利要求1所述的乙基
‑1‑
氧
‑4‑
氮杂螺环[5.5]十一烷
‑9‑
羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述步骤S1的反应温度是25～60℃，反应时间是0.5～12小时。3.如权利要求1所述的乙基
‑1‑
氧
‑4‑
氮杂螺环[5.5]十一烷
‑9‑
羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中式2化合物、对甲苯磺酰氯和叔丁醇钾的摩尔比为1:(1～3):(1～3.5)；所述步骤S1中式2化合物与四氢呋喃的质量体积比为1g：8mL～20mL。4.如权利要求1所述的乙基
‑1‑
氧
‑4‑
氮杂螺环[5.5]十一烷
‑9‑
羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述步骤S1的后处理操作为，向反应环化后的体系中加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，将洗涤后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后硅胶柱层析，得到式3化合物。5.如权利要求1所述的乙基
‑1‑
氧
‑4‑
氮杂螺环[5.5]十一烷
‑9‑
羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述步骤S2采用盐酸或者三氟乙酸脱Boc基团。进一步地，所述步骤S2将式3化合物溶于乙酸乙酯加入盐酸乙酸乙酯溶液，反应体系在0
‑
40℃，搅拌1
‑
6小时。6.如权利要求1所述的乙基
‑1‑
氧
‑4‑
氮杂螺环[5.5]十一烷
‑9...

【专利技术属性】
技术研发人员：单玉庆，何文博，马润宁，薛智辉，
申请(专利权)人：西安都创医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：