一种氯代苯并硫氮杂卓化合物的制备方法及其制备的产品及其应用技术

本发明专利技术公开了一种氯代苯并硫氮杂卓化合物的制备方法及其制备的产品及其应用，涉及化学合成的技术领域；一种氯代苯并硫氮杂卓化合物的制备方法，以2‑氯‑6‑氟‑苯甲醛为初始原料，经硫代、醛胺缩合、胺碳加成、胺基保护、氧化和胺基脱保护等步骤，制得6‑氯‑2,3,4,5‑四氢‑1,4‑苯并硫氮杂卓‑1,1‑二氧化物的氯代苯并硫氮杂卓化合物产品；氯代苯并硫氮杂卓化合物的制备方法具有便于引入氯元素的优点；氯代苯并硫氮杂卓化合物产品具有可以一定程度上扩大产品应用范围的优点。

【技术实现步骤摘要】
一种氯代苯并硫氮杂卓化合物的制备方法及其制备的产品及其应用
本专利技术涉及化学合成的
，尤其是涉及一种氯代苯并硫氮杂卓化合物的制备方法及其制备的产品及其应用。
技术介绍
苯并硫氮杂卓类化合物是一种重要的药物合成中间体，以苯并硫氮杂卓类化合物为中间体合成的药物具有较好的药理活性和生理活性，具有抗血凝、抗动脉粥样硬化、抗局部缺血、抗抑郁、抗真菌等功效。在药物合成领域具有广泛的应用。申请公布号为CN109879837A的申请文件公开了一种制备用于预防和治疗RSV的化合物的方法，该技术方案以2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯-1,1-二氧化物为中间体合成出N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧代-3,5-二氢-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯-4-基)-6-甲基-喹唑啉-4-胺，用于预防和治疗哺乳动物或人中的呼吸道合胞病毒(RSV)感染。该技术方案以苯硫酚钠为原料，与2-氯乙胺盐酸盐反应生成2-苯基硫基乙胺，再与乙酸酐反应生成N-(2-苯基硫基乙基)乙酰胺，再制备成1-(3,5-二氢-2H-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯-4-基)乙酮，通过氧化制得1-(1,1-二氧代-2,3-二氢-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基)乙酮，再反应生成2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯-1,1-二氧化物中间体。分子上含卤素的医药中间体越来越多，在医药中间体上引入卤素尤其是氯元素有利于扩大医药中间体的应用范围，而目前没有在2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯-1,1-二氧化物中间体的苯环上引入氯元素的报道。
技术实现思路
针对现有技术存在的不足，本专利技术的第一个目的在于提供一种氯代苯并硫氮杂卓化合物的制备方法，其具有便于引入氯元素的优点。本专利技术的第二个目的在于提供一种氯代苯并硫氮杂卓化合物，其具有可以一定程度上扩大产品应用范围的优点。本专利技术的第三个目的在于提供一种氯代苯并硫氮杂卓化合物的应用，其具有可以一定程度上扩大产品应用范围的优点。为实现上述第一个目的，本专利技术提供了如下技术方案：一种氯代苯并硫氮杂卓化合物的制备方法，其反应示意如下：其包括以下步骤：S1硫代：在碱金属碳酸盐作用下，用2-氯-6-氟-苯甲醛与2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇反应，制得叔丁基(2-((3-氯-2-甲酰苯基)硫代)乙基)氨基甲酸酯；S2醛胺缩合：在酸性试剂作用下，叔丁基(2-((3-氯-2-甲酰苯基)硫代)乙基)氨基甲酸酯发生醛胺缩合反应，制得6-氯-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂卓；S3胺碳加成：在还原剂作用下，6-氯-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂卓发生加成反应，制得6-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓；S4胺基保护：用二碳酸二叔丁酯与6-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓发生酯交换反应，制得叔丁基-6-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸酯；S5氧化：在氧化剂作用下，叔丁基-6-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸酯发生氧化反应，制得6-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物；S6胺基脱保护：在酸性试剂作用下，6-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物发生酸解反应，制得氯代苯并硫氮杂卓化合物产品。通过采用上述技术方案，以2-氯-6-氟-苯甲醛为初始原料，在碱金属碳酸盐作用下，与2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇反应生成叔丁基(2-((3-氯-2-甲酰苯基)硫代)乙基)氨基甲酸酯，再在酸性试剂作用下，发生醛胺缩合反应，制得6-氯-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂卓，在还原剂作用下发生加成反应，制得6-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓，在二碳酸二叔丁酯的保护作用下，用氧化剂对分子上的硫进行氧化制得6-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物，再通过胺基脱保护步骤制得6-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-1,1-二氧化物的氯代苯并硫氮杂卓化合物，通过一些列的化学反应制备出6-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-1,1-二氧化物，可作多种药物合成的中间体，在一定程度上扩大了苯并硫氮杂卓类化合物的应用范围。优选的，包括以下步骤：S1硫代：在碱金属碳酸盐作用下，用2-氯-6-氟-苯甲醛与2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇于65℃-75℃反应280min-320min，纯化，制得叔丁基(2-((3-氯-2-甲酰苯基)硫代)乙基)氨基甲酸酯；反应物料按如下摩尔配比投料：2-氯-6-氟-苯甲醛：2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇：碱金属碳酸盐＝1：1.8-2.2：2.2-2.8；S2醛胺缩合：在酸性试剂作用下，叔丁基(2-((3-氯-2-甲酰苯基)硫代)乙基)氨基甲酸酯在室温反应12h-20h，纯化，制得6-氯-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂卓；S3胺碳加成：在还原剂作用下，6-氯-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂卓于室温反应20min-50min，制得6-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓；反应物料按如下摩尔配比投料：6-氯-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂卓：还原剂＝1：1.3-1.7；S4胺基保护：用二碳酸二叔丁酯与6-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓于室温反应40min-80min，纯化，制得叔丁基-6-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸酯；反应物料按如下摩尔配比投料：6-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓：二碳酸二叔丁酯＝1：1-1.2；S5氧化：在氧化剂作用下，叔丁基-6-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸酯于室温氧化反应8h-12h，纯化，制得6-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物；反应物料按如下摩尔配比投料：叔丁基-6-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸酯：氧化剂＝1：2.8-3.2；S6胺基脱保护：在酸性试剂作用下，6-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物于室温反应280min-320min，纯化，制得氯代苯并硫氮杂卓化合物产品。通过采用上述技术方案，通过使用合适的配比和反应条件，可以提高产品收率，降低产品生产成本，提高产品市场竞争力，提高产品市场价值，扩大产品应用范围。优选的，所述碱金属碳酸盐为碳酸铯。通过采用上述技术方案，在步骤S1中使用碱性和活性适中的碳酸铯，有助于控制步骤S1硫代反应的反应速率，使步骤S1在比较温和的反应条件中进行，便于提高转化率，减少副产物的生产，提高反应收率，降低产品合成成本，提高产品市场竞争力，提高产品市场价值，扩大产品应用范围。优选的，所述还原剂为硼氢化钠。通过采用上述技本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氯代苯并硫氮杂卓化合物的制备方法，其特征在于，其反应示意如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种氯代苯并硫氮杂卓化合物的制备方法，其特征在于，其反应示意如下：



其包括以下步骤：
S1硫代：在碱金属碳酸盐作用下，用2-氯-6-氟-苯甲醛与2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇反应，制得叔丁基(2-((3-氯-2-甲酰苯基)硫代)乙基)氨基甲酸酯；
S2醛胺缩合：在酸性试剂作用下，叔丁基(2-((3-氯-2-甲酰苯基)硫代)乙基)氨基甲酸酯发生醛胺缩合反应，制得6-氯-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂卓；
S3胺碳加成：在还原剂作用下，6-氯-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂卓发生加成反应，制得6-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓；
S4胺基保护：用二碳酸二叔丁酯与6-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓发生酯交换反应，制得叔丁基-6-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸酯；
S5氧化：在氧化剂作用下，叔丁基-6-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸酯发生氧化反应，制得6-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物；
S6胺基脱保护：在酸性试剂作用下，6-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物发生酸解反应，制得氯代苯并硫氮杂卓化合物产品。


2.根据权利要求1所述的一种氯代苯并硫氮杂卓化合物的制备方法，其特征在于,包括以下步骤：
S1硫代：在碱金属碳酸盐作用下，用2-氯-6-氟-苯甲醛与2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇于65℃-75℃反应280min-320min，纯化，制得叔丁基(2-((3-氯-2-甲酰苯基)硫代)乙基)氨基甲酸酯；反应物料按如下摩尔配比投料：2-氯-6-氟-苯甲醛：2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇：碱金属碳酸盐＝1：1.8-2.2：2.2-2.8；
S2醛胺缩合：在酸性试剂作用下，叔丁基(2-((3-氯-2-甲酰苯基)硫代)乙基)氨基甲酸酯在室温反应12h-20h，纯化，制得6-氯-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂卓；
S3胺碳加成：在还原剂作用下，6-氯-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂卓于室温反应20min-50min，制得6-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓；反应物料按如下摩尔配比投料：6-氯-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂卓：还原剂＝1：1.3-1.7；
S4胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：单玉庆，张官军，帅宝奎，
申请(专利权)人：西安都创医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西;61