消旋和手性3-(2,3-丁二烯基)氧化吲哚酮类化合物及制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种消旋和手性3-(2,3-丁二烯基)氧化吲哚酮类化合物及采用钯催化的偶联反应制备该化合物的方法及其应用。所述方法通过2,3-丁二烯基碳酸酯与氧化吲哚酮，使用钯催化剂，在有机溶剂中反应，一步直接构建消旋3-(2,3-丁二烯基)氧化吲哚酮类化合物；如果在体系中使用钯催化剂和手性膦配体，在有机溶剂中反应，可以一步直接构建手性3-(2,3-丁二烯基)氧化吲哚酮类化合物，并且这类化合物很容易转化成其他复杂分子。本发明专利技术方法操作方便，原料和试剂易得，底物普适性广，官能团兼容性好，反应具有好的转化率，高对映选择性和化学选择性。此外，本发明专利技术提供的3-(2,3-丁二烯基)氧化吲哚酮类化合物及其相关衍生物可以与SRAS-CoV-2主蛋白3CL水解酶结合，在治疗人类病毒感染方面有良好的应用前景。染方面有良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
消旋和手性3-(2,3-丁二烯基)氧化吲哚酮类化合物及制备方法及应用


[0001]本专利技术属于化学合成
，具体涉及一种钯催化的偶联反应制备消旋和手性3-(2,3-丁二烯基)氧化吲哚酮类化合物的方法及其转化和抗病毒应用。

技术介绍

[0002]联烯化合物，广泛应用于有机合成(Ref:Ye,J.；Ma,S.Acc.Chem.Res.2014,47,989)，药物研究(Ref：Hoffmann-A.；Krause,N.Angew.Chem.Int.Ed.2004,43,1196)以及材料应用中(Ref：Rivera-Fuentes,P.；Diederich,F.Angew.Chem.,Int.Ed.2012,51,2818)。如何简单高效的构建四取代光学活性的季碳中心，在过去十几年里被广泛的研究，并取得了不错的成果，然而在构建含联烯季碳手性中心化合物的合成依然存在较大的挑战，报道的方法仍十分有限，所以发展新型策略去高效的、高立体选择性的构筑这类分子引起了人们极大的兴趣和广泛的关注。(Ref：a)Yu,S.；Ma,S.Chem.Commun.2011,47,5384；b)Ye,J.；Ma,S.Org.Chem.Front.2014,1,1210；c)Huang,X.；S.Ma,Acc.Chem.Res.2019,52,1301)。使用外消的2,3-丁二烯醇衍生物衍生物与亲核试剂在过渡金属催化下不对称偶联反应是制备光学活性联烯一种高效、实用的方法。(Ref：a)Li,Q.；Fu,C.；Ma,S.Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,11783；b)Li,Q.；Fu,C.；Ma,S.Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,6511；c)Petrone,D.A.；Isomura,M.；Franzoni,I.；S.L.；Carreira,E.M.J.Am.Chem.Soc.2018,140,4697；d)Isomura,M.；Petrone,D.A.；Carreira,E.M.J.Am.Chem.Soc.2019,141,4738；e)Liu,H.-C.；Hu,Y.-Z.；Wang,Z.-F.；Tao,H.-Y.；Wang,C.-J.Chem.Eur.J.2019,25,8681)
[0003]同时，3,3-二取代氧化吲哚酮，基于其独特的结构，具有较高的生物活性以及药用价值(Ref：a)Cerchiaro，G.；Ferreira,A.M.C.；J.Braz.Chem.Soc.2006,17,1473；b)Peddibhotla,S.；Current Bioactive Compounds 2009,5,20；c)Santos,M.M.M.；Tetrahedron 2014,70,9735)。此外，它在天然产物的合成也扮演着着重要的角色(Ref:a)Sumpter,W.C.Chem.Rev.1945,37,443；b)Galliford,C.V.；Scheidt,K.A.Angew.Chem.Int.Ed.2007,46,8748)。目前，直接合成3，3-二取代的氧化吲哚酮的研究已取得不错的进展(Ref:a)Zhou,F.；Liu,Y.-L.；Zhou,J.Adv.Synth.Catal.2010,352,1381；b)Dalpozzo,R.；Bartoli,G.；Bencivenni,G.Chem.Soc.Rev.2012,41,7247；c)Singh,G.S.；Desta,Z.Y.Chem.Rev.2012,112,6104；d)Shen,K.；Liu,X.；Lin,L.；Feng,X.Chem.Sci.2012,3,327；e)Cao,Z.-Y.；Wang,Y.-H.；Zeng,X.-P.；Zhou,J.Tetrahedron Lett.2014,55,2571；f)Cheng,D.；Ishihara,Y.；Tan,B.；Barbas.III,C.F.ACS Catal.2014,4,743；g)Cao,Z.-Y.；Zhou,F.；Zhou,J.Acc.Chem.Res.2018,51,1443)。但是，氧化吲哚酮和2,3-丁二烯醇衍生物在过渡金属催化下的偶联反应，目前还没有被研究。这是因为氧化吲哚酮在烯醇互变后，形成的氧离子和2,3-丁二烯醇衍生物在过渡金属催化下，容易得到1,3-共轭二烯的产物。因此，进一步发展使用过渡金属催化下的偶联反应来制
备3,3-二取代的氧化吲哚酮，就显得尤为重要。在此，我们发展了一种2,3-丁二烯基碳酸酯和氧化吲哚酮在钯催化的偶联反应制备消旋和手性3-(2,3-丁二烯基)氧化吲哚酮类化合物的方法。同时，我们还对合成的3-(2,3-丁二烯基)氧化吲哚酮类化合物作了进一步化学转化以及这些化合物在抗病毒中的应用。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种通过便宜易得的原料、简单高效的步骤直接制备3-(2,3-丁二烯基)氧化吲哚酮类化合物的方法及其转化和抗病毒应用。
[0005]本专利技术是采用以下具体技术方案来实现的：
[0006]本专利技术提供一种通过便宜易得的原料、简单高效的步骤直接制备3-(2,3-丁二烯基)氧化吲哚酮类化合物的方法，包括：在钯催化剂的作用下，带有不同取代基的氧化吲哚酮和2,3-丁二烯基碳酸酯，在有机溶剂中发生偶联反应一步生成消旋的3-(2,3-丁二烯基)氧化吲哚酮类化合物；或，在钯催化剂和手性膦配体的作用下，带有不同取代基的氧化吲哚酮和2,3-丁二烯基碳酸酯，在有机溶剂中发生不对称的偶联反应一步生成手性的3-(2,3-丁二烯基)氧化吲哚酮类化合物，反应过程如下反应式(I)所示：
[0007][0008]其中，
[0009]LG为离去基团；
[0010]R1、R2、R3和R4分别独立地为氢、烷基、烷基醚、卤素、氟代烷基；
[0011]R5为保护基；
[0012]R6为氢、烃基、末端带有官能团的烃基、苯基或者芳基，所述芳基是邻、间、对位有给电子或吸电子取代基的苯基。
[0013]优选地，
[0014]LG为碳酸甲酯、碳酸苄酯、碳酸叔丁酯；
[0015]R1为氢、氯；
[0016]R2为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴；
[0017]R3为氢、氯、溴；
[0018]R4为氢、氯、三氟甲基；
[0019]R5为氢、甲基、碳酸叔丁酯、苄基；
[0020]R6为氢、烃基、末端带有官能团的烃基、苯基或者芳基；
[0021]其中，所述的末端带有官能团的烃基中，所述官能团选自碳-碳双键、碳-碳三键、酯基、羟基、酰基、酰氧基、羧基；
[0022]所述芳基是邻、间、对位有给电子或吸电子取代基的苯基；
[0023]所述吸电子取代基包括卤素，所述给电子取代基包括烷基、苯基、烃氧基、羟基。
[0024]作为进一步改进，本专利技术的具体操作步骤如下：
[0025]联烯基化反应反应生成消旋的3-(2,3-丁二烯基)氧化吲哚酮类化合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种钯催化的偶联反应制备消旋和/或手性3-(2,3-丁二烯基)氧化吲哚酮类化合物的方法，其特征在于，在钯催化剂的作用下，带有不同取代基的氧化吲哚酮和2,3-丁二烯基碳酸酯，在有机溶剂中发生偶联反应生成消旋的3-(2,3-丁二烯基)氧化吲哚酮类化合物；或，在钯催化剂和手性膦配体的作用下，带有不同取代基的氧化吲哚酮和2,3-丁二烯基碳酸酯，在有机溶剂中发生不对称的偶联反应生成手性的3-(2,3-丁二烯基)氧化吲哚酮类化合物，反应过程如反应式(I)所示：其中，LG为离去基团；R1、R2、R3和R4分别独立地为氢、烷基、烷基醚、卤素、氟代烷基；R5为保护基；R6为氢、烃基、末端带有官能团的烃基、苯基或者芳基，所述芳基是邻、间、对位有给电子或吸电子取代基的苯基。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，LG为碳酸甲酯、碳酸苄酯、碳酸叔丁酯；R1为氢、氯；R2为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴；R3为氢、氯、溴；R4为氢、氯、三氟甲基；R5为氢、甲基、碳酸叔丁酯、苄基；R6为氢、烃基、末端带有官能团的烃基、苯基或者芳基；其中，所述的末端带有官能团的烃基中，所述官能团选自碳-碳双键、碳-碳三键、酯基、羟基、酰基、酰氧基、羧基；所述芳基是邻、间、对位有给电子或吸电子取代基的苯基；所述吸电子取代基为卤素，所述给电子取代基包括烷基、苯基、烃氧基、羟基。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法具体包括以下步骤：所述消旋反应包括以下步骤：1)Schlenk反应管经热烘枪干燥后，连接氩气钢瓶抽凉至室温，抽换气3次，在氩气保护下依次加入钯催化剂，氧化吲哚酮和2,3-丁二烯基碳酸酯，加入一定量的有机溶剂，将Schlenk反应管置于预置的10～50℃油浴中，搅拌5.5～18小时；其中，以2,3-丁二烯基碳酸酯的用量为基准，所述有机溶剂的用量为1.0～10.0mL/mmol；2)待步骤1)反应完全后，将Schlenk反应管提出油浴恢复至室温后，反应液用硅胶短柱过滤，并用一定体积的乙醚淋洗，浓缩，快速柱层析得消旋的3-(2,3-丁二烯基)氧化吲哚酮类化合物；其中，所述一定体积的乙醚是指以2,3-丁二烯基碳酸酯的用量为基准，所述乙醚的用量为1.0～60.0mL/mmol；
所述手性反应包括以下步骤：i)Schlenk反应管经热烘枪干燥后，连接氩气钢瓶抽凉至室温，抽换气3次，在氩气保护下依次加入钯催化剂和手性膦配体，氧化吲哚酮，将Schlenk反应管置于乙醇-丙酮浴中冷却，加入2,3-丁二烯基碳酸酯，加入一定量的有机溶剂，抽换气3次，将Schlenk反应管置于水浴中解冻，解冻后立即放入预置的-60～25℃冷浴中，搅拌12～41小时；其中，以氧化吲哚酮的用量为基准，所述有机溶剂的用量为1.0-10.0mL/mmol；ii)待步骤i)反应完全后，将Schlenk反应管提出冷浴，所得混合液用一定量的水和乙酸乙酯稀释后，用一定量的乙酸乙酯萃取后，合并有机相，用一定量的水洗涤后，用一定量的饱和食盐水洗涤后，用一定量的无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析得手性的3-(2,3-丁二烯基)氧化吲哚酮类化合物；其中，以氧化吲哚酮的用量为基准，所述用来稀释的水的用量为1.0～20.0mL/mmol，所述用来稀释的乙酸乙酯的用量为1.0～20.0mL/mmol；所述用来萃取的乙酸乙酯的用量为1.0～45.0mL/mmol，所述用来洗涤的水的用量为1.0～30.0mL/mmol，所述用来洗涤的饱和食盐水的用量为1.0～30.0mL/mmol。4.如权利要求1-3之任一项所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、环己烷、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-嘧啶酮中的一种或多种；和/或，消旋反应中以2,3-丁二烯基碳酸酯用量为基准，所述有机溶剂的用量为1.0～10.0mL/mmol；和/或，手性反应中以氧化吲哚酮用量为基准，所述有机溶剂的用量为1.0～10.0mL/mmol。5.如权利要求1-3之任一项所述的方法，其特征在于，所述钯催化剂选自二(烯丙基氯化钯)，四(三苯基膦)钯，三(二亚苄基丙酮)二钯，二(肉桂基氯化钯)，二(二亚苄基丙酮)一钯，氯化钯，醋酸钯，二(三苯基膦)氯化钯，二(乙腈)氯化钯，三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿配合物中的任意一种或多种；和/或，消旋反应中以2,3-丁二烯基碳酸酯用量为基准，所述钯催化剂的用量为0.01～0.1mmol/mmol；和/或，手性反应中以氧化吲哚酮用量为基准，所述钯催化剂的用量为0.01～0.1mmol/mmol。6.如权利要求1-3之任一项所述的方法，其特征在于，所述手性反应中，所述膦配体选自三苯基膦；和/或，所述手性反应中以氧化吲哚酮...

【专利技术属性】
技术研发人员：麻生明，林杰，贾敏强，程宝，陈勤，钱辉，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：