一种手性吲哚类化合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种手性吲哚类化合物及其制备方法。以苯环邻位具有碘取代的环丁酮类化合物和邻位具有乙炔基取代的芳基磺酰胺类化合物为反应物，在钯盐的催化下，以TADDOL衍生的亚磷酰胺类化合物为手性配体，在碱性条件下进行不对称开环环化

【技术实现步骤摘要】
Coupling and Cyclopropanation of Cyclobutanones Angew.Chem.Int.Ed.2019,58,897)，用钯和铜双金属共催化与末端炔烃的Sonogashira偶联反应(Enantioselective palladium/copper-catalyzed C
–
Cσ-bond activation synergized with Sonogashira-type C(sp3)
–
C(sp)cross-coupling alkynylation Chem.Sci.,2019,10,7579)。但至今没有高对映选择性的多官能团的吲哚类化合物不对称合成的报道。

技术实现思路
：
[0008]本专利技术的目的在于提供一种高对映选择性的吲哚类化合物，该吲哚类化合物同时具有茚酮骨架和吲哚母核，并且季碳手性中心的对映选择性最高能达到>99.5:0.5er，为首次合成。
[0009]本专利技术提供一种高对映选择性的吲哚类化合物的制备方法，以高反应活性的环丁酮原料和邻位具有乙炔基取代的磺酰胺原料合成了分子中同时具有含季碳手性中心的茚酮骨架和吲哚骨架，这两种骨架都是抗肿瘤治疗领域和药物分子的重要结构单元。在催化剂钯盐、TADDOL衍生的亚磷酰胺类手性配体、碱的作用下，实现高产率和高对映选择性的环丁酮的开环扩环反应制备得到高对映选择性的多官能团的吲哚类化合物。
[0010]本专利技术的技术方案为：
[0011]一种如式(I)所示的手性吲哚类化合物：
[0012][0013]其中，
[0014]R1分别独立地为H、F、Cl、Br、I、C
1-3
烷基、C
1-3
烷氧基或噻吩基；
[0015]R2为C
1-3
烷基或苯基；
[0016]R3为H、F、Cl、Br、I、C
1-4
烷基、三甲基硅基、苯基、5元杂芳基或萘基，所述的C
1-4
[0017]烷基、苯基、5元杂芳基、萘基任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、硝基、三氟甲基、甲
[0018]基、三甲基硅基取代；
[0019]R4为H、对甲苯磺酰基或甲磺酰基；
[0020]R5为F、Cl、Br、I或C
1-3
烷基。
[0021]R1分别独立地为H、Cl、甲氧基或噻吩基。
[0022]所述的R2优选为甲基、乙基或苯基。
[0023]R3为H、Br、I、正丁基、叔丁基、三甲基硅基、苯基、5元杂芳基，所述的苯基对位任选被F、硝基、三氟甲基、甲基取代。
[0024]所述的R3为H、Br、I、正丁基、叔丁基、三甲基硅基、苯基、对氟苯基、对甲基苯基、对三氟甲基苯基、对硝基苯基、噻吩基。
[0025]R5为F、Cl、Me。
[0026]本专利技术提供了式(I)所示的手性吲哚类化合物的制备方法在反应介质中，式(II)
所示的环丁酮类化合物和式(III)所示的苯乙烯类化合物在催化剂钯盐、手性配体和碱的作用下，进行不对称开环环化-串联反应得到所述的式(I)所示的手性吲哚类化合物；
[0027][0028]其中，R1、R2、R3、R4、R5如本专利技术所定义；
[0029]所述的手性配体为如式(R,R)-L1、(R,R)-L2、(R,R)-L3、(R,R)-L4、(R,R)-L5、(R,R)-L6所示的TADDOL衍生的亚磷酰胺类化合物。
[0030]所述的手性吲哚类化合物为：
[0031][0032][0033]所述的制备方法具体包括如下步骤：在惰性气体的保护下，将手性配体、催化剂钯盐、碱、式(II)所示的环丁酮类化合物和式(III)所示的苯乙烯类化合物依次加入反应介质中，进行不对称开环环化-串联反应得到式(I)所示的手性吲哚类化合物。
[0034]所述的催化剂钯盐为烯丙基氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、氯化钯、醋酸钯、三氟乙酸钯，优选为烯丙基氯化钯二聚体或三(二亚苄基丙酮)二钯，在此条件下反应生成的副产物更少，目标产物产率更高。
[0035]所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸银、磷酸钾，优选为碳酸钾或碳酸钠，所述的碱的摩尔用量为式(II)所示的环丁酮类化合物的2.2～2.7倍，碱的使用能促进反应的发生，产
率更高。
[0036]所述的不对称开环环化-串联反应的反应温度为25～100℃，反应时间为12～24h，优选为80-100℃，在加热的条件下能大幅度提高反应速率，减少副反应的发生，同时提高季碳手性中心的对映选择性。
[0037]所述的反应介质1,4-二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯中，优选为1,4-二氧六环，二氯甲烷，在此条件下反应产率更高，且原料转化率高。式(II)所示的环丁酮类化合物的浓度为0.08～0.12mol/L。
[0038]所述的式(II)所示的环丁酮类化合物、式(III)所示的苯乙烯类化合物的摩尔比为1：1.1～1.3，此比例下原料生成的副产物少且目标产物产率更高。
[0039]所述的催化剂钯盐的用量为式(II)所示的环丁酮类化合物的3～6mol％；所述的手性配体的用量为式(II)所示的环丁酮类化合物的8～12mol％，在此比例下产物的对映选择性和产率最高。
[0040]本专利技术还提供了所述的手性吲哚类化合物在制备杀虫剂中的应用。
[0041]与现有技术相比，本专利技术具有如下的优点与技术效果：
[0042](1)用于合成底物的原料廉价易获取，使用的钯催化剂相对更加廉价，最佳手性配体合成简便，前体作为商业化商品十分廉价，反应条件易控制且不用进行预搅操作，产物易分离且各种取代基的产物均为固体，易于进行结晶等操作。
[0043](2)本专利技术反应条件温和，环境友好，本专利技术首次得到了同时具有茚酮骨架和吲哚母核的分子，并且季碳手性中心的对映选择性最高能达到>99.5:0.5er,能够作为杀虫剂，同时具有抑制AChE的药理活性。
具体实施方式：
[0044]本专利技术中使用的代表性环丁酮原料和手性配体(R,R)-L1的合成方法如下所示：
[0045]代表性环丁酮的制备：
[0046][0047]在500mL史莱克反应瓶中加入MePPh3Br(32.22g,80.0mmol)，KOtBu(11.22g，100.0mmol)抽真空，充氮气，在氮气的保护下加入200mL干燥后的THF。溶液呈现出黄色，室温下搅拌1h后加入原料2-碘苯乙酮(9.8g，40.0mmol，1.0equiv)后继续反应12h。饱和NH4Cl淬灭后，石油醚萃取，饱和食盐水洗涤三次后，Na2SO4干燥，减压旋蒸除去溶剂，最后用柱层析法，石油醚为洗脱剂，分离得到无色液体1-碘-2-(丙基-1-烯-2-基)苯(9.17g，94％)。
[0048]在500mL的三口瓶中加入Zn/Cu偶联试剂(7.8g，60mmol)，抽真空，充氮本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示的手性吲哚类化合物：其中，R1分别独立地为H、F、Cl、Br、I、C
1-3
烷基、C
1-3
烷氧基或噻吩基；R2为C
1-3
烷基或苯基；R3为H、F、Cl、Br、I、C
1-4
烷基、三甲基硅基、苯基、5元杂芳基或萘基，所述的C
1-4
烷基、苯基、5元杂芳基、萘基任选被1、2或3个F、Cl、Br、I、硝基、三氟甲基、甲基、三甲基硅基取代；R4为H、对甲苯磺酰基或甲磺酰基；R5为F、Cl、Br、I或C
1-3
烷基。2.根据权利要求1所述的手性吲哚类化合物，其特征在于，所述的R2为甲基、乙基或苯基；R3为H、Br、I、正丁基、叔丁基、三甲基硅基、苯基、对氟苯基、对甲基苯基、对三氟甲基苯基、对硝基苯基、噻吩基。3.一种根据权利要求1或2所述的手性吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，在反应介质中，式(II)所示的环丁酮类化合物和式(III)所示的苯乙烯类化合物在催化剂钯盐、手性配体和碱的作用下，进行不对称开环环化-串联反应得到所述的式(I)所示的手性吲哚类化合物；
其中，R1、R2、R3、R4、R5如权利要求1或2所述定义；所述的手性配体为如式(R,R)-L1、(R,R)-L2、(R,R)-L3、(R,R)-L4、(R,R)-L5或(R,R)-L6所示的TADDOL衍生的亚磷酰胺类化合物。4.根据权利要求3所述的手性吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的手性吲哚类化合物为：

【专利技术属性】
技术研发人员：曹建，杨万春，徐利文，杨雪敏，郭彬，徐征，尹官武，郑战江，叶飞，杨科芳，崔玉明，
申请(专利权)人：杭州师范大学，
类型：发明
国别省市：