一种含粘膜微粒的肠溶、结肠溶胶囊及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种含粘膜微粒的肠溶、结肠溶胶囊及其制备方法。本发明专利技术特征是：以天然阳离子多糖壳聚糖为原料，采用离子交联法以三聚磷酸钠为交联剂制备包载治疗药物的壳聚糖粘膜微粒，将所得的载药粘膜微粒进行冷冻干燥后研磨成干粉，填充肠溶、结肠溶胶囊。所制药物的粘膜微粒粒度均匀、分散性好，同时具有较高的载药量与包封率，且制备方法操作简单。包载在粘膜微粒中的药物可凭借壳聚糖的生物粘附性增加体内滞留含量，提高药物的而生物利用度。提高药物的而生物利用度。提高药物的而生物利用度。

【技术实现步骤摘要】
一种含粘膜微粒的肠溶、结肠溶胶囊及其制备方法


[0001]本专利技术涉及医药领域一种含粘膜微粒的肠溶、结肠溶胶囊及其制备方法。具体的说是一种采用离子交联法制备盐酸二甲双胍粘膜微粒的肠溶、结肠溶胶囊及其制备方法。
技术背景
[0002]壳聚糖(chitosan，CS)是唯一天然阳离子型活性多糖，其生物相容性良好，无抗原性，无毒副作用，具备生物可降解性能，可包封带负电荷的药物，在药物载体材料领域具有广阔的应用前景。
[0003]本实验拟采用离子交联法制备盐酸二甲双胍粘膜微粒。该法反应条件温和，操作简单，不使用有机溶剂，无毒副作用。原理是利用壳聚糖上的胺基质子化后带有正电荷，壳聚糖分子链呈线性舒展状态，能与带负电荷的三聚磷酸钠产生离子交联(静电作用)，且同时将盐酸二甲双胍络合其中，形成盐酸二甲双胍粘膜微粒。
[0004]盐酸二甲双胍(Metformin hydrochloride，MH)是双胍类降糖药物，用于改善II型糖尿病(DM)中胰岛素水平循环的一线治疗。目前盐酸二甲双胍市售制剂主要分为普通片，普通肠溶片和肠溶胶囊及缓释片，片剂普遍存在血药浓度波动大、半衰期短，不良反应严重，患者顺应性差等缺点；肠溶胶囊避免了血药浓度过高对胃部引起的刺激，但药物半衰期仍未延长，且胶囊相对于片剂更利于患者吞咽，顺应性更佳；缓释片有效地延长了盐酸二甲双胍的半衰期，但制剂工艺相对复杂。盐酸二甲双胍在生物药剂学分类系统中属于III类药物，该类药物具有高水溶性，低渗透性的特性，其渗透性是吸收的主要限速过程，盐酸二甲双胍除半衰期短影响其生物利用度外，其药物原型30％左右随粪便排出也影响其利用度，因此需要增加该类药物的跨膜转运和增加其在肠道滞留时间来提高其生物利用度。本研究制备盐酸二甲双胍粘膜微粒给药系统，通过延长其在肠道滞留时间，减少药物因肠道排空而造成的损失。
[0005]胃肠道生物粘附给药系统指利用黏膜材料与胃肠黏膜黏液层的生物黏附，延长药物制剂在胃肠道的滞留时间，提高了药物的生物利用度。粘膜微粒属GBDDS中的一种，其不仅能延长药物在胃肠道的滞留时间，还能增加药物与吸收膜的接触，避免细胞膜流动性的影响，从而增加药物对小肠上皮细胞的穿透力。近期国内外已研究的盐酸二甲双胍黏膜吸附性胃滞留片/微粒延长药物的滞留时间，显著提高了盐酸二甲双胍的生物利用度，但它具有对胃粘膜产生明显的刺激作用的缺点。
[0006]壳聚糖是唯一的天然阳离子型活性多糖，由于其生物降解性、生物相容性以及低制造和处置成本，可包封带负电荷的药物，在药物载体材料领域具有广阔的应用前景。壳聚糖除了能与带负电荷高分子物质复合外，还能与一些特别的阴离子物质发生凝胶反应，这是由于聚阴离子的作用下分子内外交联的结果。一般采用三聚磷酸钠作为离子交联剂，对壳聚糖进行离子诱导凝胶化，壳聚糖含有大量的阳离子，当它和多聚阴离子化合物相遇时，有可能在多聚阴离子的介导下发生分子内或分子间交联，并进一步凝胶化而形成纳米大小的颗粒。由于盐酸二甲双胍本身带有负电荷，可将其与壳聚糖及三聚磷酸钠通过静电作用
络合形成纳米大小的非共价聚合物，即盐酸二甲双胍纳米粒，该聚合物具备一定的粘附作用，可避免一般缓控释制剂受胃肠道转运时间的限制。
三、
技术实现思路

[0007]本专利技术目的是提供一种提高盐酸二甲双胍药物体内滞留和生物利用度的盐酸二甲双胍纳米粒的制备方法，通过壳聚糖纳米粒的粘附性增加药物体内滞留从而提高生物利用度。
[0008]本专利技术的目的通过以下操作实现
[0009]盐酸二甲双胍壳聚糖纳米粒的制备，其特征在于，制备步骤如下：
[0010]步骤1，将壳聚糖溶解的冰醋酸溶液中，充分搅拌溶解得到壳聚糖醋酸溶液；
[0011]优选的壳聚糖的分子量为22kDa，溶解壳聚糖的冰醋酸溶液的体积浓度为0.5-2.5％，壳聚糖溶液浓度为0.5-2.5mg/mL。
[0012]进一步优选壳聚糖的分子量为22kDa，溶解壳聚糖的冰醋酸溶液的体积浓度为2％，壳聚糖溶液浓度为1mg/mL。
[0013]步骤2，加入盐酸二甲双胍原料药，搅拌溶解后调节至pH至酸性。
[0014]优选的投药后盐酸二甲双胍浓度为1-8mg/mL，投药后调节的pH＝3.5-5.5。
[0015]进一步优选投药后盐酸二甲双胍浓度为2mg/mL，投药后调节的pH＝4.2。
[0016]步骤3，按相应比例用注射器缓慢向盐酸壳聚糖溶液中滴入交联剂三聚磷酸钠溶液，边滴加边搅拌，搅拌交联后，得到盐酸二甲双胍壳聚糖纳米粒溶液，纯化冷冻干燥后即可得到纳米粒。
[0017]优选的，三聚磷酸钠溶液的浓度为1mg/mL，壳聚糖与三聚磷酸钠的摩尔比为8-3∶1，搅拌速度为200-600r/min，搅拌时间为10-60min。
[0018]进一步优选，三聚磷酸钠溶液的浓度为1mg/mL，壳聚糖与三聚磷酸钠的摩尔比为5∶1，搅拌速度为450r/min，搅拌时间为40min。
[0019]所制备得到的盐酸二甲双胍壳聚糖纳米粒溶液在冻干前呈现出淡蓝色乳光。
[0020]本专利技术的有益效果在于：本专利技术提供的盐酸二甲双胍壳聚糖纳米粒，制备方法简单，包封率、载药量高，包载在壳聚糖载体中的药物可凭借壳聚糖的生物粘附性增加体内滞留含量，提高药物的而生物利用度。
[0021]一种含粘膜微粒的肠溶、结肠溶胶囊及其制备方法，其特征在于：将制得的粘膜微粒填充于肠溶、结肠溶胶囊中。
[0022]载药粘膜微粒制备过程如下：
[0023](1)将壳聚糖加入到冰醋酸溶液中，充分搅拌溶解得到壳聚糖溶液。
[0024](2)加入原料药，搅拌溶解后调节至pH至酸性。
[0025](3)按相应比例用注射器缓慢滴入交联剂三聚磷酸钠溶液，边滴加边搅拌，搅拌交联后，得到药物壳聚糖粘膜微粒溶液，纯化冷冻干燥后即可得到纳米粒。
[0026]其中：反应步骤(1)中壳聚糖的分子量为22kDa，壳聚糖溶液浓度为0.5-2.5mg/mL，优选壳聚糖溶液浓度为1mg/mL。溶解壳聚糖的冰醋酸溶液的体积浓度为0.5-2.5％，优选冰醋酸溶液的体积浓度为2％；
[0027]其特征在于：反应步骤(2)所述的原料药包括盐酸二甲双胍、盐酸青藤碱，三七总
皂苷等，优选盐酸二甲双胍。
[0028]反应步骤(2)中，投药后盐酸二甲双胍浓度为1-8mg/mL，优选投药后盐酸二甲双胍浓度为2 mg/mL；投药后调节的pH＝3.5-5.5，优选投药后调节的pH＝4.2。
[0029]反应步骤(3)中，三聚磷酸钠溶液的浓度为1mg/mL，壳聚糖与三聚磷酸钠的摩尔比为8-3∶1，优选壳聚糖与三聚磷酸钠的摩尔比为5∶1，
[0030]反应步骤(3)中，搅拌速度为200-600r/min，搅拌时间为10-60min。优选搅拌速度为450r/min，搅拌时间为40min。
[0031]所述的原料药包括盐酸二甲双胍、盐酸青藤碱等药物粘膜微粒填充肠溶胶囊中、三七总皂苷等药物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含粘膜微粒的肠溶、结肠溶胶囊及其制备方法，其特征在于：将制得的粘膜微粒填充于肠溶、结肠溶胶囊中。2.权利要求1所述粘膜微粒的肠溶、结肠溶胶囊，其特征在于：载药粘膜微粒制备过程如下：(1)将壳聚糖加入到冰醋酸溶液中，充分搅拌溶解得到壳聚糖溶液。(2)加入原料药，搅拌溶解后调节至pH至酸性。(3)按相应比例用注射器缓慢滴入交联剂三聚磷酸钠溶液，边滴加边搅拌，搅拌交联后，得到药物壳聚糖粘膜微粒溶液，纯化冷冻干燥后即可得到纳米粒。3.权利要求1所述的粘膜微粒的肠溶、结肠溶胶囊及其制备方法，其特征在于：反应步骤(1)中壳聚糖的分子量为22kDa，壳聚糖溶液浓度为0.5-2.5mg/mL，优选壳聚糖溶液浓度为1mg/mL。4.权利要求1所述的粘膜微粒的肠溶、结肠溶胶囊及其制备方法，其特征在于：反应步骤(1)溶解壳聚糖的冰醋酸溶液的体积浓度为0.5-2.5％，优选冰醋酸溶液的体积浓度为2％。5.权利要求1所述的粘膜微粒的肠溶、结肠溶胶囊及其制备方法，其特征在于：反应步骤(2)所述的原料药包括盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡容峰，余玲飞，吴子俊，高松，
申请(专利权)人：安徽中医药大学，
类型：发明
国别省市：