一种疫苗佐剂MPLA的中间体、合成及应用制造技术

本发明专利技术公开了一种疫苗佐剂MPLA的中间体、合成及应用。本发明专利技术提供的中间体以烯丙基磷酸配体为MPLA中磷酸基团来源，Nap为保护基，在后续操作中均可以方便的除去；合成的该中间体路线短，总收率明显增加。为MPLA的合成和放大提供了基础。供了基础。供了基础。

【技术实现步骤摘要】
一种疫苗佐剂MPLA的中间体、合成及应用


[0001]本专利技术涉及一种疫苗佐剂MPLA的中间体、合成及应用。

技术介绍

[0002]MPLA是来自于革兰氏阴性细菌细胞壁中的内毒素(LPS)的最内层脂质体(lipid A)部分，单磷酰脂质A(Monophosphoryl Lipid A，以下简称MPL)。Lipid A是一个两亲结构，也是革兰氏阴性细菌具有毒性和免疫原性的关键结构，能引起机体的免疫反应。因此可将其作为佐剂添加在疫苗中以增加疫苗的免疫原性；一般来说，减毒活疫苗虽然免疫原性较强，但毒性也较大，可能会有致病风险；而无毒性的灭活疫苗，免疫原性较弱。佐剂的添加，可增强灭活疫苗的免疫原性，且不会对体质较弱者带来致病风险。同时减少抗原的使用量，增加疫苗供应量。MPL为铝盐之外的首个FDA通过的人用新型免疫佐剂物质。MPL作用于toll-like受体4(TLR4)，具有强免疫原性、机制明确、毒性小的优点。而现有的铝盐佐剂机制不明确，在注射部位发生红肿，疼痛的概率相比MPL大，且铝盐佐剂无法产生特异性细胞免疫。已有多个采用MPL佐剂系统的新疫苗品本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式4所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：步骤(1)，在有机溶剂中，在四氮唑存在下，将如式3所示的化合物与烯丙基配体进行磷酸化反应，得到混合物1；所述的烯丙基配体为己二烯-N,N-二异丙基亚磷酰胺；步骤(2)，将所述的混合物1与氧化剂进行氧化反应，得到所述的如式3所示的化合物即可；其中，n1为10、12或14，n2为8、10或12；2.如权利要求1所述的如式4所示的化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的有机溶剂为腈类溶剂；和/或，步骤(1)中，所述的如式3所示的化合物与所述的有机溶剂的质量体积比为5g/L-200g/L；和/或，步骤(1)中，所述的四氮唑与所述的如式3所示的化合物的摩尔比为1:1-10:1；和/或，步骤(1)中，所述的烯丙基配体与所述的如式3所示的化合物的摩尔比为1:1-5:1；和/或，步骤(1)中，所述的磷酸化反应的温度为-10℃至50℃；和/或，步骤(2)中，所述的氧化剂为间氯过氧苯甲酸；和/或，步骤(2)中，所述的氧化剂为卤代烷烃类溶剂的溶液形式；和/或，步骤(2)中，所述的氧化剂与所述的如式3所示的化合物的摩尔比为1:1-5:1；和/或，步骤(2)中，所述的氧化反应的温度为-80℃至10℃；和/或，步骤(2)中，所述的氧化反应的后处理包括以下步骤：所述的氧化反应结束后，淬灭，洗涤，干燥，过滤，浓缩，分离纯化，即可；和/或，n1为10、12或14，n2为10。3.如权利要求2所述的如式4所示的化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的有机溶剂为乙腈；和/或，步骤(1)中，所述的如式3所示的化合物与所述的有机溶剂的质量体积比为40g/L-60g/L；和/或，步骤(1)中，所述的四氮唑与所述的如式3所示的化合物的摩尔比为3:1-5:1；和/或，步骤(1)中，所述的烯丙基配体与所述的如式3所示的化合物的摩尔比为1:1-3:1；和/或，步骤(1)中，所述的磷酸化反应的温度为10℃至30℃；和/或，步骤(2)中，当所述的氧化剂为卤代烷烃类溶剂的溶液形式时，所述的氧化剂与所述的卤代烷烃类溶剂的质量体积比为0.01g/L-0.05g/L；和/或，步骤(2)中，当所述的氧化剂为卤代烷烃类溶剂的溶液形式时，所述的卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷；和/或，步骤(2)中，所述的氧化剂与所述的如式3所示的化合物的摩尔比为2:1-3:1；
和/或，步骤(2)中，所述的氧化反应的温度为-40℃至-10℃；和/或，步骤(2)中，当所述的氧化反应的后处理包括以下步骤：所述的氧化反应结束后，淬灭，洗涤，干燥，过滤，浓缩，分离纯化，即可时，所述的淬灭采用饱和硫代硫酸钠水溶液；和/或，步骤(2)中，当所述的氧化反应的后处理包括以下步骤：所述的氧化反应结束后，淬灭，洗涤，干燥，过滤，浓缩，分离纯化，即可时，所述的洗涤采用饱和碳酸氢钠溶液；和/或，步骤(2)中，当所述的氧化反应的后处理包括以下步骤：所述的氧化反应结束后，淬灭，洗涤，干燥，过滤，浓缩，分离纯化，即可时，所述的分离纯化为柱层析分离，所述的柱层析分离的填料为硅胶；所述的柱层析分离的洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯。4.如权利要求1所述的如式4所示的化合物的制备方法，其特征在于，在有机溶剂中，在硼烷、路易斯酸和H2O存在下，将如式2所示的化合物进行如下所示的选择性还原开环反应，得到所述的如式3所示的化合物即可；n1和n2的定义均如权利要求1或2所述；5.如权利要求4所述的如式4所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述的选择性还原开环反应中，所述的有机溶剂为环醚类溶剂，所述的环醚类溶剂可为四氢呋喃；和/或，所述的如式2所示的化合物与所述的有机溶剂的质量体积比为10g/L-200g/L；例如50g/L-150g/L；和/或，所述的硼烷为络合物的形式，例如BH3·
Me3N和/或BH3·
THF；和/或，所述的硼烷与所述的如式2所示的化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：高祺，隋强，李根，郑致伟，韩子怡，薛俊娣，
申请(专利权)人：中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：