一种1-氯-3-甲氧基-5-甲基苯的合成方法技术

本发明专利技术属于医药化合物的合成技术领域，具体公开了一种1

【技术实现步骤摘要】
一种1
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯的合成方法


[0001]本专利技术涉及医药化合物的合成
，具体涉及一种1
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯的合成方法。

技术介绍

[0002]1‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯化合物是非常重要的医药中间体，是药物研发中使用频率非常高的关键核心结构。目前其合成方法有以下两种：
[0003](1)以1,3
‑
二氯
‑5‑
甲氧基苯为原料，先与金属镁反应形成格式试剂，然后再与硫酸二甲酯反应得到1
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯，反应方程式如下所示；此种方法首先与金属镁反应生成格式试剂这一步反应非常危险，不易控制，一旦反应失控，很容易发生燃烧爆炸，并且，还使用剧毒的甲基化试剂硫酸二甲酯，所以此路线危险性太高，尤其不适合工业化大生产使用；
[0004][0005](2)以2,6
‑
二氯
‑4‑
甲氧基苯胺为原料，通过重氮化脱氨基的方法得到1
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯，反应方程式如下所示；此反应由于需要用到重氮化反应，反应不易控制，生成的重氮盐有潜在的爆炸风险。另外，反应溶剂为盐酸溶液，还需要使用亚硝酸钠，反应产生的大量酸溶液，造成极大的环境污染和处置费用，过量的亚硝酸钠在酸液中生成亚硝酸，继而会产生剧毒的二氧化氮气体；此方法原料昂贵，污染严重，不能用于工业化大生产；
[0006][0007]针对现有1
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯合成存在的以上问题，因此有必要开发新的合成方法，以替代以上现有的合成工艺，这对实现1
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯的绿色高效生产具有重要意义。

技术实现思路

[0008]本专利技术主要解决的技术问题是提供一种1
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯的合成方法，该方法具有原料便宜易得，生产方便，环保安全的优点。
[0009]为解决上述技术问题，本专利技术采用以下技术方案：一种1
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯的合成方法，所述合成方法的反应方程式为：
[0010][0011]其中，X为F、Cl或Br；
[0012]所述合成方法包括步骤：以1
‑
氯
‑3‑
卤代甲苯为原料，将所述原料与甲醇钠混合，之后加热反应，制备得到产物1
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯。
[0013]作为本专利技术一种优选的实施方案，所述原料与甲醇钠混合时还添加有溶剂，所述溶剂为甲醇、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的任一种或几种的混合。
[0014]作为本专利技术一种优选的实施方案，所述合成方法包括步骤：将所述原料溶解在所述溶剂中，制成原料溶液；之后向所述原料溶液中分批加入甲醇钠固体或者甲醇钠溶液，之后加热反应；所述甲醇钠溶液为甲醇钠与所述溶剂混合形成的溶液。
[0015]作为本专利技术一种优选的实施方案，将所述原料溶液加热至40～60℃，之后再向所述原料溶液中分批加入甲醇钠固体或甲醇钠溶液，然后加热反应。
[0016]作为本专利技术一种优选的实施方案，所述溶剂为甲醇或二甲基亚砜(DMSO)，优选二甲基亚砜(DMSO)。
[0017]作为本专利技术一种优选的实施方案，所述加热反应的反应温度为70～150℃，进一步优选为90～110℃。
[0018]作为本专利技术一种优选的实施方案，所述以下通式中，X为Cl，
[0019][0020]作为本专利技术一种优选的实施方案，所述原料与所述甲醇钠的反应摩尔当量比为1:(2～10)。
[0021]进一步优选地，所述原料与所述甲醇钠的反应当量比为1:(5～9)，更优选为1:(7～9)。
[0022]本专利技术还提供了由本专利技术所述合成方法制备得到的1
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯。
[0023]本专利技术提供了一种新的1
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氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯的合成方法，采用便宜易得的1
‑
氯
‑3‑
卤代甲苯为原料，甲醇钠通过取代反应得到1
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯。本专利技术方法具有原料便宜易得，反应条件温和，生产操作方便，易于提纯的优点，可开发为工业化生产方法。
具体实施方式
[0024]下面通过实施例，对本专利技术的技术方案进行详细说明。
[0025]实施例1
[0026]本实施例提供了一种合成1
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯的方法，反应方程式为：
[0027][0028]合成过程如下：
[0029]将1,3
‑
二氯
‑5‑
甲基苯(原料)(20g，124.2mmol)溶解在300毫升的二甲基亚砜中，然后升温到50度，此时分批加入甲醇钠(33.5g，621mmol)固体。之后搅拌下将反应液升温到95度，保温反应15小时。将反应完毕的反应液倒入1000毫升的冰水混合液中，然后用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤3次，有机相干燥，旋干，然后过柱纯化，得到产物1
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯13g，收率67％。
[0030]实施例2
[0031]本实施例提供了一种合成1
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氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯的方法，反应方程式为：
[0032][0033]合成过程如下：
[0034]将1,3
‑
二氯
‑5‑
甲基苯(原料)(20g，124.2mmol)溶解在300毫升的二甲基亚砜(DMSO)中，然后升温到50度，此时滴加甲醇钠(53.7g，993.6mmol)的DMSO溶液。滴加完毕后，在搅拌下将反应液升温到100度，保温反应12小时。之后将反应液倒入1000毫升的冰水混合液中，然后用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤3次，有机相干燥，旋干，然后过柱纯化，得到产物1
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氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯18g，收率92.3％。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种1
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氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯的合成方法，其特征在于，所述合成方法的反应方程式为：其中，X为F、Cl或Br；所述合成方法包括步骤：以1
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氯
‑3‑
卤代甲苯为原料，将所述原料与甲醇钠混合，之后加热反应，制备得到产物1
‑
氯
‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述原料与甲醇钠混合时还添加有溶剂，所述溶剂为甲醇、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
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二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的任一种或几种的混合。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括步骤：将所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘永宽，李科研，于留建，刘建涛，朱世卿，李少木，王超，
申请(专利权)人：郑州华赞医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：