一种1-氯-3-甲氧基-5-甲基苯的合成方法技术

技术编号:30412572 阅读:16 留言:0更新日期:2021-10-20 11:48
本发明专利技术属于医药化合物的合成技术领域,具体公开了一种1

【技术实现步骤摘要】
一种1


‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯的合成方法


[0001]本专利技术涉及医药化合物的合成
,具体涉及一种1


‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯的合成方法。

技术介绍

[0002]1‑

‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯化合物是非常重要的医药中间体,是药物研发中使用频率非常高的关键核心结构。目前其合成方法有以下两种:
[0003](1)以1,3

二氯
‑5‑
甲氧基苯为原料,先与金属镁反应形成格式试剂,然后再与硫酸二甲酯反应得到1


‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯,反应方程式如下所示;此种方法首先与金属镁反应生成格式试剂这一步反应非常危险,不易控制,一旦反应失控,很容易发生燃烧爆炸,并且,还使用剧毒的甲基化试剂硫酸二甲酯,所以此路线危险性太高,尤其不适合工业化大生产使用;
[0004][0005](2)以2,6

二氯
‑4‑
甲氧基苯胺为原料,通过重氮化脱氨基的方法得到1


‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯,反应方程式如下所示;此反应由于需要用到重氮化反应,反应不易控制,生成的重氮盐有潜在的爆炸风险。另外,反应溶剂为盐酸溶液,还需要使用亚硝酸钠,反应产生的大量酸溶液,造成极大的环境污染和处置费用,过量的亚硝酸钠在酸液中生成亚硝酸,继而会产生剧毒的二氧化氮气体;此方法原料昂贵,污染严重,不能用于工业化大生产;
[0006][0007]针对现有1


‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯合成存在的以上问题,因此有必要开发新的合成方法,以替代以上现有的合成工艺,这对实现1


‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯的绿色高效生产具有重要意义。

技术实现思路

[0008]本专利技术主要解决的技术问题是提供一种1


‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯的合成方法,该方法具有原料便宜易得,生产方便,环保安全的优点。
[0009]为解决上述技术问题,本专利技术采用以下技术方案:一种1


‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯的合成方法,所述合成方法的反应方程式为:
[0010][0011]其中,X为F、Cl或Br;
[0012]所述合成方法包括步骤:以1


‑3‑
卤代甲苯为原料,将所述原料与甲醇钠混合,之后加热反应,制备得到产物1


‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯。
[0013]作为本专利技术一种优选的实施方案,所述原料与甲醇钠混合时还添加有溶剂,所述溶剂为甲醇、N,N

二甲基甲酰胺、N,N

二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的任一种或几种的混合。
[0014]作为本专利技术一种优选的实施方案,所述合成方法包括步骤:将所述原料溶解在所述溶剂中,制成原料溶液;之后向所述原料溶液中分批加入甲醇钠固体或者甲醇钠溶液,之后加热反应;所述甲醇钠溶液为甲醇钠与所述溶剂混合形成的溶液。
[0015]作为本专利技术一种优选的实施方案,将所述原料溶液加热至40~60℃,之后再向所述原料溶液中分批加入甲醇钠固体或甲醇钠溶液,然后加热反应。
[0016]作为本专利技术一种优选的实施方案,所述溶剂为甲醇或二甲基亚砜(DMSO),优选二甲基亚砜(DMSO)。
[0017]作为本专利技术一种优选的实施方案,所述加热反应的反应温度为70~150℃,进一步优选为90~110℃。
[0018]作为本专利技术一种优选的实施方案,所述以下通式中,X为Cl,
[0019][0020]作为本专利技术一种优选的实施方案,所述原料与所述甲醇钠的反应摩尔当量比为1:(2~10)。
[0021]进一步优选地,所述原料与所述甲醇钠的反应当量比为1:(5~9),更优选为1:(7~9)。
[0022]本专利技术还提供了由本专利技术所述合成方法制备得到的1


‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯。
[0023]本专利技术提供了一种新的1


‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯的合成方法,采用便宜易得的1


‑3‑
卤代甲苯为原料,甲醇钠通过取代反应得到1


‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯。本专利技术方法具有原料便宜易得,反应条件温和,生产操作方便,易于提纯的优点,可开发为工业化生产方法。
具体实施方式
[0024]下面通过实施例,对本专利技术的技术方案进行详细说明。
[0025]实施例1
[0026]本实施例提供了一种合成1


‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯的方法,反应方程式为:
[0027][0028]合成过程如下:
[0029]将1,3

二氯
‑5‑
甲基苯(原料)(20g,124.2mmol)溶解在300毫升的二甲基亚砜中,然后升温到50度,此时分批加入甲醇钠(33.5g,621mmol)固体。之后搅拌下将反应液升温到95度,保温反应15小时。将反应完毕的反应液倒入1000毫升的冰水混合液中,然后用二氯甲烷萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤3次,有机相干燥,旋干,然后过柱纯化,得到产物1


‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯13g,收率67%。
[0030]实施例2
[0031]本实施例提供了一种合成1


‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯的方法,反应方程式为:
[0032][0033]合成过程如下:
[0034]将1,3

二氯
‑5‑
甲基苯(原料)(20g,124.2mmol)溶解在300毫升的二甲基亚砜(DMSO)中,然后升温到50度,此时滴加甲醇钠(53.7g,993.6mmol)的DMSO溶液。滴加完毕后,在搅拌下将反应液升温到100度,保温反应12小时。之后将反应液倒入1000毫升的冰水混合液中,然后用二氯甲烷萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤3次,有机相干燥,旋干,然后过柱纯化,得到产物1


‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯18g,收率92.3%。<本文档来自技高网
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种1


‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯的合成方法,其特征在于,所述合成方法的反应方程式为:其中,X为F、Cl或Br;所述合成方法包括步骤:以1


‑3‑
卤代甲苯为原料,将所述原料与甲醇钠混合,之后加热反应,制备得到产物1


‑3‑
甲氧基
‑5‑
甲基苯。2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述原料与甲醇钠混合时还添加有溶剂,所述溶剂为甲醇、N,N

二甲基甲酰胺、N,N

二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的任一种或几种的混合。3.根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于,所述合成方法包括步骤:将所述...

【专利技术属性】
技术研发人员:刘永宽李科研于留建刘建涛朱世卿李少木王超
申请(专利权)人:郑州华赞医药科技有限公司
类型:发明
国别省市:

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