Tioxazafen和阿塔鲁伦中间体的电化学制备方法技术

本发明专利技术涉及式Ⅰ所示3

【技术实现步骤摘要】
Tioxazafen和阿塔鲁伦中间体的电化学制备方法


[0001]本专利技术涉及杀线虫剂Tioxazafen和治疗杜氏肌营养不良症(DMD)药物Ataluren(阿塔鲁伦) 中间体的电氧化制备方法，具体是(Z)
‑
N'
‑
羟基
‑
N
‑
(噻吩
‑2‑
基甲基)苯甲脒经电氧化制备 Tioxazafen和(Z)
‑
N
‑
(2
‑
氟苄基)
‑
N'
‑
羟基
‑3‑
甲基苯甲脒经电氧化制备5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑3‑
(3
‑
甲苯 基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑。

技术介绍

[0002]Tioxazafen[Ⅰa,化学名称为：3
‑
苯基
‑5‑
(2
‑
噻吩基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑]是由孟山都公司合成的二 唑类的杀线虫剂。2013年，孟山都开发了Tioxazafen。2015年，孟山都申请了Tioxazafen在 北美自由贸易区(NAFTA)的联合评审。2017年5月1日，美国环保署(EPA)批准登记了82.5％ Tioxazafen原药和45.9％(或541g/L)Tioxazafen悬浮剂。作为新有效成分，其10年期的登记 资料保护权将终止于2027年4月30日。EPA批准登记的Tioxazafen悬浮剂(NemaStrike)，用 于玉米、大豆和棉花等三大作物，基于EPA登记，NemaStrike现已获得美国45个州登记， 于2018年种植季上市。
[0003]噻唑膦(Fosthiazate)和Fluensufone是具有噻唑环结构的杀线虫剂，分子中含有N、S、P、 F、Cl等元素，生产过程中废气和废水中含有有机硫和有机磷等化合物，对环境污染较大。 Imicyafos是硫代磷酸酯类杀线虫剂，分子结构中也具有N、S、P元素，在合成过程中需要用 到二丙基硫、三氯化磷等化合物，对环境影响也较大。Tioxazafen的分子结构中不含P元素， 合成过程中无需用到气味大、污染严重的原料，能达到清洁生产的效果，在不久的将来，杀 线虫剂Tioxazafen必定能够代替噻唑膦、Imicyafos、Fluensufone成为杀线虫的主要品种。
[0004][0005]作为一种新型、广谱、内吸性种子处理非熏蒸性杀线虫剂，Tioxazafen具有全新的作用 机制，它能够通过影响线虫核糖体的活性，导致靶标线虫体内基因发生突变，从而发挥药效。 Tioxazafen具有很好的选择性，只对为害寄生线虫有影响，对非靶标线虫无害。由于Tioxazafen 悬浮剂在植物根部滞留时间较长，能够提供75天的持效期，因而能够有效防控两代线虫。 Tioxazafen还能够增强作物根系的活力，因而能够显著提高作物产量[张明明.新型杀虫、杀螨 剂与植物生长调节剂的设计、合成.及生物活性研究.青岛科技大学博士论文，2019]。
[0006]Tioxazafen(Ⅰa)的合成方法：刘安昌等[新型杀线虫剂Tioxazafen的合成.农药，2014， 53(8)：561
‑
563]报导了以2
‑
噻吩甲酰氯和N
‑
羟基苯甲脒为原料，乙酸丁酯为溶剂，氢氧化钠， 在室温下搅拌2h，然后升温回流继续反应4h得Tioxazafen，收率86.3％。其中，合成N
‑
羟 基苯甲脒的收率82.9％，合成2
‑
噻吩甲酰氯的收率88.5％。该工艺使用了较大毒
性的苯甲腈 和具有强刺激性气味的二氯亚砜，污染环境且危害实验人员安全。
[0007][0008]Dahlb等[WO2006114400，2006年]描述了以2
‑
噻吩甲酰氯和N
‑
羟基苯甲脒为原料，以吡 啶为溶剂，回流下合成TioxazafenⅠa。该方法使用气味较强的吡啶为溶剂，严重污染环境。
[0009][0010]Deprez等[WO2013060744，2013年]描述了1,2,4
‑
噁二唑化合物的合成方法。该方法采 用高沸点的DMF为溶剂，2
‑
噻吩乙酰氯和N
‑
羟基苯甲脒回流反应得到Tioxazafen。该工艺存 在DMF溶剂难于回收的问题。
[0011][0012]Miller等[WO 2014008257Al，2014年]提供以苯甲腈，盐酸羟胺为原料，氢氧化钠，甲醇 为溶剂，60℃下合成了N'
‑
羟基苯甲脒，收率96.5％。向N'
‑
羟基苯甲脒的2
‑
甲基四氢呋喃溶 液中加入四丁基铵水溶液、氢氧化钠以及2
‑
噻吩羰基氯化物，70℃下反应，得Tioxazafen， 收率95.0％。
[0013][0014]Kuram等[Copper
‑
Catalyzed Direct Synthesis of 1,2,4
‑
Oxadiazoles from Amides and OrganicNitriles by Oxidative N
–
O Bond Formation.European Journal of Organic Chemistry,2016,2016(3): 438
‑
442]描述了一种以氧气为氧化剂、铜为催化剂，噻吩甲酰胺与苯甲腈构建N—O键合成 Tioxazafen的方法，收率53％。该工作使用了金属催化剂，危害环境。
[0015][0016]市野川直辉等[CN107406437A，2017年]描述了N'
‑
羟基苯甲脒与2
‑
噻吩甲醛在氢氧化钾 作碱、叔戊醇为溶剂，102℃下反应3h得Tioxazafen，收率96％。
[0017][0018]Wang等[Base
‑
mediated one
‑
pot synthesis of 1,2,4
‑
oxadiazoles from nitriles,aldehydes andhydroxylamine hydrochloride without addition of extra oxidant.Organic&BiomolecularChemistry,2016,14(41):9814
‑
9822]以苯甲腈、醛类和盐酸羟胺为原料，一锅法合成了3,5
‑
二 取代的1,2,4
‑
噁二唑类化合物，收率73％。
[0019][0020]张广平等[杀线虫剂Tioxazafe本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示3
‑
苯基
‑5‑
芳基
‑
1,2,4
‑
噁二唑的电氧化制备方法，其特征在于它的制备反应如下：其中，R选自：氢、4
‑
氟、4
‑
氯、2
‑
溴、4
‑
叔丁基、3
‑
甲基或3,4
‑
二甲基；Ar选自：苯基、2
‑
噻吩基、2
‑
氟苯基、4
‑
氯苯基、2
‑
溴苯基、4
‑
氟苯基或4
‑
甲苯基；电氧化制备方法是在非隔膜式电解槽中，装上阳极工作电极和阴极，以(Z)
‑
N'
‑
羟基
‑
N
‑
(芳甲基)苯甲脒、有机溶剂、碱和电解质为电解液，在一定温度下，恒电压电解一定的时间，电氧化反应得到3
‑
苯基
‑5‑
芳基
‑
1,2,4
‑
噁二唑(Ⅰ)。2.如权利要求1所述的3
‑
苯基
‑5‑
芳基
‑
1,2,4
‑
噁二唑的电氧化制备方法，其特征在于，电解槽的阳极工作电极选自：碳毡电极、铂网电极或石墨电极；阳极工作电极电流密度选自：11.0mA/cm2～25.0mA/cm2；电解槽的阴极选自：铂片电极或碳毡电极。3.如权利要求1所述的3
‑
苯基
‑5‑
芳基
‑
1,2,4
‑
噁二唑的电氧化制备方法，其特征在于，所述的恒电压选自：1.50V～4.50V；电解温度选自：15℃～55℃；电解时间选自：2h～8h。4.如权利要求1所述的3
‑
苯基
‑5‑
芳基
‑
1,2,4
‑
噁二唑的电氧化制备方法，其特征在于，电解液中的有机溶剂选自：乙腈、丙酮、甲醇、甲醇/水(体积比10/1)或甲醇/六氟异丙醇(体积比5/5)。5.如权利要求1所述的3
‑
苯基
‑5‑
芳基
‑
1,2,4
‑
噁二唑的电氧化制备方法，其特征在于，碱选自：磷酸钾、碳酸钾、醋酸钠、吡啶或三乙胺。6.如权利要求1所述的3
‑
苯基
‑5‑
芳基
‑
1,2,4
‑
噁二唑的电氧化制备方法，其特征在于，电解质选自：四丁基高氯酸铵、高氯酸锂、四氟硼酸铵、四丁基六氟磷酸铵或六氟磷酸钾；电解质浓度选自：0.02mol/L～0.1mol/L。7.如权利要求1所述的3
‑
苯基
‑5‑
芳基
‑
1,2,4
‑
噁二唑的电氧化制备方法，其特征在于，电解液中(Z)
‑
N'
‑
羟基
‑
N
‑
(芳甲基)苯甲脒的浓度选自：8g/L～30g/L。电解液的配制方法为：(Z)
‑
N'
‑
羟基
‑
N
‑
(芳甲基)苯甲脒溶解于有机溶剂中得到有机溶液，所述的有机溶液与磷酸钾以摩尔比1:3混合，得到混合溶液。8.如权利要求1所述的制备方法，其中式Ⅰ所示3
‑
苯基
‑5‑
芳基
‑
1,2,4
‑
噁二唑选自：9.杀线虫剂Tioxazafen(Ⅰa)的制备新方法，其特征在于选择苯甲醛经肟化、氯化、与噻吩
‑2‑
基甲胺反应制得中间体——(Z)
‑
N'
‑
羟基
‑
N
‑
(噻吩
‑2‑
基甲基)苯甲脒，(Z)
‑
N'
‑
羟基
‑
N
‑
(噻吩
‑2‑
基甲基)苯甲脒经电氧化制备得到Tioxazafen，其制备反应如下：
具体操作是：(1)0.53g(5.0mmol)苯甲醛，0.38g(5.5mmol)盐酸羟胺，0.59g(0.75mmol)吡啶溶于20mL乙醇，室温搅拌2h，酸洗得到苯甲醛肟粗品，脱溶后直接用于下一步反应；将苯甲醛肟溶于10mL EtOH，并分五次添加1.0g(7.5mmol)N
‑
氯丁二酰亚胺，氮气保护下搅拌4h，得N
‑
羟基苯甲酰氯粗品；0℃下将N
‑
羟基苯甲酰氯...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶姣，江婵，蹇湘鄂，胡艾希，
申请(专利权)人：湖南大学，
类型：发明
国别省市：