一种伏硫西汀口腔膜剂及其制备方法技术

本申请提供一种伏硫西汀口腔膜剂及其制备方法，所述伏硫西汀口腔膜剂包含伏硫西汀或其药学上可接受的盐、环糊精和成膜材料。本发明专利技术的伏硫西汀口腔膜剂在口腔内快速溶解、起效快、口感好，解决了现有伏硫西汀起效慢，生物利用度低等缺点，同时提高了患者用药顺应性和安全性。同时本发明专利技术还公开了一种伏硫西汀口腔膜剂的制备工艺，该制备过程简单、易于控制，适宜于工业化生产。于工业化生产。于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种伏硫西汀口腔膜剂及其制备方法


[0001]本申请涉及药物制剂领域，具体涉及一种伏硫西汀口腔膜剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本申请的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0003]伏硫西汀(Vortioxetine)，又称沃替西汀，化学名为1
‑
[2
‑
(2,4
‑
二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪，其化学结构式如下所示。
[0004][0005]伏硫西汀是治疗抑郁症的新药，主要通过增加中枢神经系统的五羟色胺浓度发挥抗抑郁作用，由丹麦灵北制药(Lundbeck)和日本武田制药(Takeda)联合研发，于2013年9月30日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于重型抑郁症(MDD)的治疗，商品名Brintellix，剂型为片剂，规格为5mg，10mg，15mg和20mg四个规格，同年12月获欧洲药品管理局(EMA)批准，剂型为口服薄膜包衣片和滴剂，因其为具有临床价值的新药获中国优先审评，其片剂于2017年在国内批准上市，商品名为“心达悦”。
[0006]根据已上市的伏硫西汀片剂或者口服溶液剂相关审评报告，伏硫西汀口服吸收良好，但吸收较慢，口服用药后的达峰时间为7～11小时，绝对生物利用度为75％，消除半衰期为66小时，表明该药物消除周期较长，作用持久，但是存在的问题是吸收较慢，即便是口服溶液也表现出与片剂相近的达峰时间；同时，伏硫西汀味道苦涩，鉴于抑郁症患者日益呈现年轻化趋势，青少年的发病数量和比例不断升高，片剂或口服溶液也会在一定程度上影响用药的依从性。
[0007]口腔膜剂作为一种新的口服药物传递系统，可在口腔唾液作用下短时间内释放药物，直接经口腔黏膜吸收或吞咽后再经胃肠道吸收，能迅速发挥药效并保持一定浓度，既有片剂含量准确、稳定性好的特点，又兼备液体制剂吸收快、疗效好的优势，同时外观新颖、体积小、便于运输携带，在不需要水的情况下可任何时间、地点迅速而精确的给药，患者服药顺应性好。

技术实现思路

[0008]鉴于口腔膜剂的上述诸多优点和伏硫西汀存在的吸收异常缓慢、生物利用度偏低等缺点，本专利技术拟将伏硫西汀制备成口腔膜剂，以解决其吸收缓慢、生物利用度偏低的问题，但是在研究中，专利技术人发现常用的成膜材料可以实现伏硫西汀在口腔内的快速释放，但
是依然无法有效改善吸收缓慢和生物利用度偏低的问题。同时，由于伏硫西汀药物具有严重的苦涩味道，如何在有效掩盖伏硫西汀的强烈苦涩的同时，提高伏硫西汀的吸收速度、提高其生物利用度低是需要解决的问题。
[0009]对此，本专利技术提供了一种伏硫西汀口腔膜剂及其制备方法，采用环糊精处理伏硫西汀，并采用特定的成膜材料及用量结合其他药学可适用的辅料，成功实现了对伏硫西汀的强烈苦涩味道的掩盖，并改善了伏硫西汀的吸收缓慢和生物利用度低的问题，同时，伏硫西汀口腔膜剂也有效克服了患者服药困难，避免不吞服或吐药等问题，提高了服药顺应性。
[0010]具体地，本专利技术的技术方案如下所述：
[0011]在本专利技术的第一方面，本专利技术提供了一种伏硫西汀口腔膜剂，其包含伏硫西汀或其药学上可接受的盐、环糊精和成膜材料。
[0012]在本专利技术的实施方式中，所述包含伏硫西汀或其药学上可接受的盐与环糊精通过范德华力和氢键作用力结合。其中，所述环糊精为β
‑
环糊精，优选为羟丙基
‑
β
‑
环糊精。
[0013]β
‑
环糊精为由7个D
‑
吡喃葡萄糖基单位以α
‑
1,4
‑
键组合的非还原性环状多糖。β
‑
环糊精分子结构为筒状结构，其中心具有空穴，空穴内部具有
‑
CH
‑
基团以及葡萄糖甙结合的氧原子(即葡萄糖基氧桥)，呈疏水性；空穴上下两端开口，其中一端开口处具有葡萄糖C2位、C3位羟基，另一端开口处具有葡萄糖C6位羟基，葡萄糖C2位、C3位和C6位羟基呈亲水性，因此，β
‑
环糊精的两端是亲水的，空穴内是疏水的，可通过范德华力将一些大小合适的药物分子络合成包接物。在本专利技术的实施方式中，伏硫西汀或其药学上可接受的盐与β
‑
环糊精在范德华力以及氢键作用下，伏硫西汀结构中疏水部分镶嵌于环糊精疏水筒内，亲水部分与β
‑
环糊精通过氢键作用力结合在一起，使伏硫西汀被包合在环糊精分子内，降低了伏硫西汀或其药学上可接受的盐在口腔中的浓度，进而减少其在口腔中的溶解度，使其达不到味蕾阈值，达到掩味目的。
[0014]在本专利技术的实施方式中，所述伏硫西汀药学上可接受的盐为氢溴酸伏硫西汀或DL
‑
乳酸伏硫西汀。
[0015]在本专利技术的实施方式中，伏硫西汀或其药学上可接受的盐在口腔膜剂中的重量百分比为1～20％，优选3～10％，比如可以是3～7％、4～7％、5～7％。伏硫西汀或其药学上可接受的盐与β
‑
环糊精的重量比为1：0.5～6，优选1:3.5～4.5。
[0016]成膜材料是口腔膜剂的关键组分，其种类和用量对膜剂性能有重要影响。专利技术人在研究中发现，并非所有的成膜材料均适宜于本专利技术的主要成分，比如，在一些实施方式中，本专利技术采用了本领域经常选用的聚乙烯醇(PVA)，但是结果并不如人意，在药物动力学实验中，基于口腔膜剂本身的特性，其相较于原研片剂(心悦达)和原研口服滴剂(Brintellix)的达峰时间有所提前，但是血药浓度却没有改善，因此，对于药物吸收和生物利用的改善并不显著；以及，本专利技术还尝试使用了很多其他本领域较常使用的成膜材料，比如羧甲基纤维素钠(CMCNa)、聚维酮(PVP)、玉米淀粉、黄原胶、糊精等，其效果并未相较于聚乙烯醇有所改善；但是超出预期的，专利技术人发现采用羟丙甲纤维素(HPMC)和羟乙基纤维素(HEC)的组合时，结果显著地好，这是在单独使用羟丙甲纤维素或羟乙基纤维素时并未发现的，尤其是，羟丙甲纤维素与羟乙基纤维素以特定的用量组合时，比如羟丙甲纤维素和羟乙基纤维素质量比为2.5：1时，以其作为成膜材料与本专利技术的伏硫西汀或其药学上可接受的盐与β
‑
环糊精制备口溶膜剂时，在比格犬体内的达峰时间较市售的片剂和口服滴剂明显加
快，且同一时间的血药浓度也高于市售片剂和口服滴剂，生物利用度显著提高。因此，在本专利技术的实施方式中，选择以羟丙甲纤维素和羟乙基纤维素的混合物作为成膜材料，所述羟丙甲纤维素与羟乙基纤维素的质量比为2.5：1。
[0017]在本专利技术的实施方式中，所述成膜材料在口腔膜剂中的重量百分比为45～90％，优选60～75％。在研究中专利技术人发现，当成膜材料在口腔膜剂中的重量百分比低于45％时，会影响膜剂的成膜强度，使膜剂在口腔中过快溶解而难以有效贴合口腔黏膜，而当成膜材料高于90％时，则影响膜剂的载药本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种伏硫西汀口腔膜剂，其特征在于，其包含伏硫西汀或其药学上可接受的盐、环糊精和成膜材料。2.根据权利要求1所述的伏硫西汀口腔膜剂，其特征在于，所述包含伏硫西汀或其药学上可接受的盐与环糊精通过范德华力和氢键作用力结合。3.根据权利要求1所述的伏硫西汀口腔膜剂，其特征在于，所述伏硫西汀药学上可接受的盐为氢溴酸伏硫西汀或DL
‑
乳酸伏硫西汀。4.根据权利要求1或2所述的伏硫西汀口腔膜剂，其特征在于，伏硫西汀或其药学上可接受的盐在口腔膜剂中的重量百分比为1～20％，优选3～10％。5.根据权利要求1或2所述的伏硫西汀口腔膜剂，其特征在于，伏硫西汀或其药学上可接受的盐与β
‑
环糊精的重量比为1：0.5～6，优选1:3.5～4.5；优选地，所述环糊精为β
‑
环糊精，优选为羟丙基
‑
β
‑
环糊精。6.根据权利要求1或2所述的伏硫西汀口腔膜剂，其特征在于，所述成膜材料在口腔膜剂中的重量百分比为45～90％，优选60～75％；优选地，所述成膜材料为羟丙甲纤维素和羟乙基纤维素的混合物，所述羟丙甲纤维素与羟乙基纤维...

【专利技术属性】
技术研发人员：兰颐，李铁军，安明榜，武晓林，杨义凡，王必生，
申请(专利权)人：北京丰科睿泰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：