一种单-1-取代1,2,3-三唑的选择性单氘代标记物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种单

【技术实现步骤摘要】
一种单
‑1‑
取代1,2,3
‑
三唑的选择性单氘代标记物的制备方法


[0001]本专利技术属于有机化学和药物合成
，涉及一种氘代标记物的制备方法，具体涉及一种单
‑1‑
取代1,2,3
‑
三唑的选择性单氘代标记物的制备方法。

技术介绍

[0002]1,2,3
‑
三唑，是一个特殊的五元杂环结构，其性质特殊，在有机化学、材料和农药等领域被广泛应用，同时也是多个药物分子中重要的结构组成部分，如他唑巴坦，卢非酰胺等。同时，随着1,2,3
‑
三唑结构化合物的受到越来越多的关注，有关1,2,3
‑
三唑的生物活性分子将被更多发现。因此，发展1,2,3
‑
三唑结构氘标记化合物，不仅可以用于有机反应的动力学研究、还可以应用于药物代谢、药物分析领域，甚至用于新的氘代药物实体分子的发现。
[0003]当前，已有部分研究发展了1,2,3
‑
三唑的氘代标记物合成方法。2012年，匈牙利的Nov
á
k等人通过碳化钙参与叠氮环加成反应制备了双氘代的单
‑1‑
取代的1,2,3
‑
三唑。反应中采用了氘水为氘源。通过碳化钙与重水的原位反应，将制备出氘代乙炔。通过氘代乙炔与叠氮的铜催化下的环加成反应，可以制备出相应的1,2,3
‑
三唑的氘代标记物。同时，该制备方法适合于单
‑1‑
取代的1,2,3
‑
三唑化合物的氘代标记物合成。但是，该合成方法合成的氘代1,2,3
‑
三唑为4,5
‑
双氘代的结构。2012年，匡春香等人申请专利“一种氘代他唑巴坦的合成方法”(CN201210553442.X)。该专利中披露了炔丙酸为炔源的炔
‑
叠氮环加成反应，并结合脱羧过程，实现了氘代的1,2,3
‑
三唑环的合成，该方法并被用于氘代他唑巴坦的合成中。同样，该氘代1,2,3
‑
三唑环仍然是4,5
‑
双氘代的结构。2016年，陈保华教授等人报道了1,4
‑
二取代
‑
1,2,3
‑
三唑的氢
‑
氘交换过程，从而实现了5
‑
氘代的1,4
‑
二取代
‑
1,2,3
‑
三唑的标记化合物的合成。2017年，美国纽约城市大学的Lakshman报道了炔
‑
叠氮的环加成反应。反应中借助于氘水环境，实现了铜催化的Huisgen环加成反应过程的氘
‑
铜交换，从而实现了氘标记1,2,3
‑
三唑的合成。同时该氘代过程，还适合于含糖结构的1,2,3
‑
三唑化合物的合成。但该方法合成产物为1,4
‑
二取代的1,2,3
‑
三唑，氘原子标记在5
‑
号碳原子上。
[0004]单
‑1‑
取代的1,2,3
‑
三唑是一种1,2,3
‑
三唑的特殊结构类型，它是多个药物分子中独特的结构片段(如，他唑巴坦)，同时，在三唑环的C4
‑
，C5
‑
位上分别含有氢原子。因此，针对1,2,3
‑
三唑结构中的多个氢原子结构，如何选择性地实现C4
‑
或C5
‑
位上的氘代标记，将有助于新型氘代分子或氘代药物的发展与发现。尽管上述研究的发展，但是对含多个氢原子的1,2,3
‑
三唑进行选择性氘代，却不能实现选择性氘代。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的正是针对单
‑1‑
取代的1,2,3
‑
三唑结构，进行选择性氘代标记，从而发展4
‑
位或5
‑
位氘标记的单
‑1‑
取代的1,2,3
‑
三唑结构化合物制备方法。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术的技术方案为：提供一种单
‑1‑
取代1,2,3
‑
三唑的选择
性单氘代标记物的制备方法，将单
‑1‑
取代1,2,3
‑
三唑原料置于反应器中，加入溶剂和添加剂，反应混合物在0～80摄氏度下搅拌反应1～8小时，待反应完成后萃取，过滤并柱层析，得到单氘代标记1,2,3
‑
三唑。
[0007]进一步地，所述单氘代标记1,2,3
‑
三唑的结构为三唑环中C5
‑
位或C4
‑
位只有一个氘原子，为C5
‑
氘代标记的1,2,3
‑
三唑或C4
‑
氘代标记的1,2,3
‑
三唑，对应的结构为：
[0008][0009]进一步地，R为C1
‑
C10的烷基、苯基、以及取代的苯基、烯基，以及其他芳环结构。
[0010]进一步地，所述C5
‑
氘代标记的1,2,3
‑
三唑是将非氘代标记化合物经过氢
‑
氘交换，转化为三唑环的C5
‑
位标记化合物；其合成方法为以下反应方程式所示：具体为：单
‑1‑
取代
‑
1,2,3
‑
三唑溶于氘代溶剂中，在氮气氛围下，加入适量添加剂，反应混合物在0～80摄氏度条件下反应1～8小时，淬灭反应，混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用水及饱和食盐水洗涤，经过干燥后脱出萃取液，即可得到三唑环的C5
‑
位标记化合物。反应温度优选15～80摄氏度。
[0011]进一步地，所述C4
‑
氘代标记的1,2,3
‑
三唑是将双氘代标记化合物经过氘
‑
氢交换，转化为三唑环的C4
‑
位标记化合物；其合成方法为以下反应方程式所示：具体为：将单
‑1‑
取代
‑
1,2,3
‑
三唑溶于非氘代溶剂中，在氮气氛围下，加入适量添加剂，反应混合物在10～80摄氏度条件下反应1～8小时，淬灭反应，混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用水及饱和食盐水洗涤，经过干燥后脱出萃取液，即可得到三唑环的C4
‑
位标记化合物。
[0012]进一步地，所述添加剂包括叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、异丙醇铝、乙醇钠、碳酸铯中的一种或几种。优选碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇锂中的一种或几种。
[0013]进一步地，所述添加剂与单
‑1‑
取代1,2,3
‑
三唑原料的摩尔比为：0.05m本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种单
‑1‑
取代1,2,3
‑
三唑的选择性单氘代标记物的制备方法，其特征在于：将单
‑1‑
取代1,2,3
‑
三唑原料置于反应器中，加入溶剂和添加剂，在0～80摄氏度下搅拌反应1～8小时，待反应完成后萃取，过滤并柱层析，得到单氘代标记1,2,3
‑
三唑。2.根据权利要求1所述的单
‑1‑
取代1,2,3
‑
三唑的选择性单氘代标记物的制备方法，其特征在于：所述单氘代标记1,2,3
‑
三唑的结构为三唑环中C5
‑
位或C4
‑
位只有一个氘原子，为C5
‑
氘代标记的1,2,3
‑
三唑或C4
‑
氘代标记的1,2,3
‑
三唑，对应的结构为：3.根据权利要求2所述的单
‑1‑
取代1,2,3
‑
三唑的选择性单氘代标记物的制备方法，其特征在于：所述C5
‑
氘代标记的1,2,3
‑
三唑是将非氘代标记化合物经过氢
‑
氘交换，转化为三唑环的C5
‑
位标记化合物；其合成方法为以下反应方程式所示：4.根据权利要求2所述的单
‑1‑
取代1,2,3
‑
三唑的选择性单氘代标记物的制备方法，其特征在于：所述C4
‑
氘代标记的1,2,3
‑
三唑是将双氘代标记化合物经过氘
‑
氢交换，转化为三唑环的C4
‑
位标记化合物；其合成方法为以下反应方程式所示：5.根据权利要求1所述的单
‑1‑
取代1,2,3
‑
三唑的选择性单氘代标记物的制备方法，其特征在于：所述添加剂包括叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、异...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴禄勇，李冬英，邱闪光，
申请(专利权)人：海南师范大学，
类型：发明
国别省市：