一种3,4-二羟基苯甲酸甲酯衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，尤其涉及一种3,4

【技术实现步骤摘要】
一种3,4
‑
二羟基苯甲酸甲酯衍生物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种3,4
‑
二羟基苯甲酸甲酯衍生物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]阿尔茨海默病(AD)是一种进行性脑退行性疾病，其特征是不可逆转的认知缺陷，记忆力丧失以及行为改变。这是一种与多种风险因素相关的多因素疾病，其神经病理学特征是弥漫性的细胞外淀粉样斑块和细胞内神经原纤维缠结，并伴有大量神经元严重萎缩甚至丢失，从而导致神经网络被破坏。但是，AD的确切病因仍不清楚，迄今为止尚未发现治愈的疗法。当前的主要治疗策略是使用胆碱酯酶抑制剂，阻断乙酰胆碱酯酶的活性，增加中枢神经系统中的乙酰胆碱水平，从而恢复认知功能，以及使用NMDA受体拮抗剂，抑制过度激活NMDA系统诱导的谷氨酸兴奋性毒性。但是，针对这种可怕的疾病的药物治疗仍处于初期阶段，这些药物只能部分缓解AD的症状，不能延缓疾病的进展。因此，迫切需要开发更有效的治疗认知障碍的药物和预防或延迟AD发病的药物。
[0003]神经营养素是调节神经细胞发育、分化和存活的生长因子。目前研究发现一种叫脑源性神经营养因子的具有良好的神经营养作用，能够通过调节发育中的神经元的轴突和树突的生长来修复部分受损的神经网络。但由于其较差的血浆稳定性和难以透过血脑屏障，使其治疗应用一直受到限制。因此寻找具有拟神经营养因子活性，能够刺激神经元突起发育和生长，同时具备稳定性、血脑屏障通透性等优点的天然来源的或化学合成的小分子化合物，在治疗中枢神经系统疾病中将具有十分重要的意义。
[0004]3,4
‑
二羟基苯甲酸甲酯(MDHB)是酚酸类化合物，存在于多种天然植物中，如马兰、东亚唐松草、白花蛇舌草等，目前报道其具有促进神经元生长作用，但作用效果不甚明显。

技术实现思路

[0005]有鉴于此，本专利技术提供了一种3,4
‑
二羟基苯甲酸甲酯衍生物及其制备方法与应用，该化合物对神经元突起的生长具有明显的促进作用，具有神经营养。
[0006]其具体技术方案如下：
[0007]本专利技术提供了一种3,4
‑
二羟基苯甲酸甲酯衍生物，具有式(Ⅰ)所示结构或其药学上可接受的盐、所述药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体或其组合；
[0008][0009]其中，R1、R2、R4、R5、R7、R
10
、R
11
各自独立的选自H、OCH3、OCH2CH3、CO2CH3、CO2CH2CH3、OSO3CH3或OCONHCH3；
[0010]R6为H；
[0011]R3、R8、R9各自独立的选自OCH3、OCH2CH3、CO2CH3、CO2CH2CH3、OSO3CH3或OCONHCH3。
[0012]本专利技术中，式(Ⅰ)所示结构的3,4
‑
二羟基苯甲酸甲酯衍生物优选为：
[0013][0014]本专利技术还提供了式(Ⅰ)所示结构的3,4
‑
二羟基苯甲酸甲酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0015]步骤1：向式a所示结构化合物中依次加入盐酸和水、亚硝酸钠溶液、叠氮化钠进行叠氮化反应，得到式b所示结构化合物；
[0016]步骤2：将式b所示化合物、式c所示结构化合物和碘化亚铜在有机溶剂中进行click反应，得到式(Ⅰ)所示结构的化合物；
[0017][0018]本专利技术步骤1中，所述式a所示结构化合物与盐酸的摩尔比为(1:6)～(1:8)，优选为1:7.6；
[0019]所述式a所示结构化合物与亚硝酸钠的摩尔比为(1:1)～(1:2)，优选为1:1.4；
[0020]所述式a所示结构化合物与叠氮化钠的摩尔比为(1:1～1:2)，优选为1:1.4。
[0021]本专利技术步骤1叠氮化反应具体为：向式a所示结构化合物中依次加入盐酸和水反应
10～15min，优选反应12min后，加入亚硝酸钠溶液反应1～2h，优选反应1.5h后，加入叠氮化钠反应20～40min，优选反应30min后得到4
‑
叠氮基
‑
1，2
‑
二甲氧基苯；所述叠氮化反应的温度优选为0℃。
[0022]本专利技术步骤2所述式b所示结构化合物、式c所示结构化合物和碘化亚铜的摩尔比为(1:0.8:0.08)～(1:1.2:0.2)，优选为1:1:0.1；
[0023]所述有机溶剂为DMSO；
[0024]所述click反应温度为室温，时间为2～3h，优选为2.5h。
[0025]本专利技术还提供了式(Ⅰ)所示结构的3,4
‑
二羟基苯甲酸甲酯衍生物在制备促神经元突起生长和/或抗肿瘤的药物中的应用。
[0026]本专利技术中，所述肿瘤为膀胱、脑、乳房、宫颈、结肠、直肠、肾、肝、肺、卵巢、胰腺、前列腺、胃或子宫的肿瘤。
[0027]本专利技术还提供了一种药物，包括式(Ⅰ)所示结构的3,4
‑
二羟基苯甲酸甲酯衍生物和药学上可接受的辅料。
[0028]本专利技术中，所述药物为治疗肿瘤药物时，所述药物中式(Ⅰ)所示结构的3,4
‑
二羟基苯甲酸甲酯衍生物NO.1的有效浓度为2～32μM，所述药物为促神经元突起生长的药物时，所述药物中式(Ⅰ)所示结构的3,4
‑
二羟基苯甲酸甲酯衍生物NO.1的有效浓度为0.5～1μM。
[0029]本专利技术还提供了第二种3,4
‑
二羟基苯甲酸甲酯衍生物，具有式(Ⅱ)所示结构或其药学上可接受的盐、所述药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体或其组合；
[0030][0031]其中，R1’
、R2’
、R4’
、R5’
、R7’
、R
10
’
、R
11
’
各自独立的选自H、OH、COOH、(CH)2COOH、OSO3H或CONHNH2；
[0032]R6’
为H；
[0033]R3’
、R8’
、R9’
各自独立的选自OH、COOH、(CH)2COOH、OSO3H或CONHNH2；
[0034]本专利技术中，R1’
与R1、R2’
与R2、R3’
与R3、R4’
与R4、R5’
与R5、R7’
与R7、R8’
与R8、R9’
与R9、R
10
’
与R
10
、R
11
’
与R
11
依次对应。
[0035]所述式(Ⅱ)所示结构由式(Ⅰ)所示结构的化合物与三溴化硼在有机溶剂中进行脱甲基反应得到。
[0036]本专利技术中，所述式(Ⅱ)所示结构的化合物与本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种3,4
‑
二羟基苯甲酸甲酯衍生物，具有式(Ⅰ)所示结构或其药学上可接受的盐、所述药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体或其组合；其中，R1、R2、R4、R5、R7、R
10
、R
11
各自独立的选自H、OCH3、OCH2CH3、CO2CH3、CO2CH2CH3、OSO3CH3或OCONHCH3；R6为H；R3、R8、R9各自独立的选自OCH3、OCH2CH3、CO2CH3、CO2CH2CH3、OSO3CH3或OCONHCH3。2.权利要求1所述的3,4
‑
二羟基苯甲酸甲酯衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：向式a所示结构化合物中依次加入盐酸和水、亚硝酸钠溶液、叠氮化钠进行叠氮化反应，得到式b所示结构化合物；步骤2：将式b所示化合物、式c所示结构化合物和碘化亚铜在有机溶剂中进行click反应，得到式(Ⅰ)所示结构的化合物；3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1所述式a所示结构化合物与盐酸的摩尔比为1:6～1:8；所述式a所示结构化合物与亚硝酸钠的摩尔比为1:1～1:2；所述式a所示结构化合物与叠氮化钠的摩尔比为1:1～1:2；步骤2所述式b所示结构化合物、式c所示结构化合物和碘化亚铜的摩尔比为1:0.8:0.08～1:1.2:0.2。4.权利要求1所述的式(Ⅰ)所示结构的3,4
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二羟基苯甲酸甲酯衍生物在制备促神经元突起生长和/或抗肿瘤的药物中的应用。5.一种药物，其特征在于，包括权利要求1所述的式(Ⅰ)所示结构的3,4
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二羟基苯甲酸甲酯衍生物和药学上可接受的辅料。
6.一种3,...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗焕敏，刘唯夷，
申请(专利权)人：中山大学南方学院，
类型：发明
国别省市：