CD40L拮抗剂及其用途制造技术

本文提供了一种人CD40L特异性Tn3分子及其治疗用途。其治疗用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CD40L拮抗剂及其用途

技术介绍

[0001]CD40/CD40L途径在驱动体液免疫应答中起关键作用，并已与多种自身免疫性疾病的发病机制有关。CD40在包括树突状细胞(DC)、巨噬细胞和B细胞(1)在内的多种抗原呈递细胞上组成型表达，也可以在非造血细胞上表达。
[0002]CD40配体CD40L(也称为CD154)的表达受到高度调节，并且主要存在于活化的CD4+T细胞上(2)。B细胞和活化的T细胞之间的CD40/CD40L相互作用对于建立对T
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依赖性抗原的有效体液应答是至关重要的(3
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5)。CD40/CD40L轴在体外驱动B细胞扩增、分化和同种型转换(6
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9)。在体内，CD40信号传导对于生发中心(GC)形成、体细胞超突变以及记忆B细胞和长寿命浆细胞的生成是必需的(10
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13)。人类中的CD40或CD40L缺陷会导致X连锁的超免疫球蛋白综合征，这种疾病的特征是同种型类别转换受损，其表现为高水平的血清IgM伴随低至不可检测的IgG、IgA或IgE和对感染的易感性增加(14
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16)。
[0003]针对CD40L的化合物的临床试验已显示，靶向CD40途径在自身免疫性疾病中具有潜在益处。在一项II期试验中，人源化5c8抗CD40L抗体BG9588显著降低了增殖性狼疮肾炎患者的蛋白尿和抗dsDNA抗体滴度(17)。另外的研究表明，抗CD40L治疗可减少活动性SLE患者中存在的循环CD38
hi Ig分泌细胞以及外周GC B细胞(18,19)。还显示抗CD40L单克隆抗体(mAb)治疗可在免疫性血小板减少症(ITP)的患者亚组中诱导深度应答(20)。
[0004]尽管已证明抗CD40L mAb治疗在临床试验中具有潜力，但其程序由于不利的血栓栓塞事件已被暂停。尽管没有精确定义，但对这些未曾预料到的安全问题的一种潜在解释是FcγRIIa(或CD32a)在人而不是小鼠血小板上表达(21)。CD40L在活化的血小板上也高度表达(22)，其中抗体介导的同时与相邻细胞上的CD40L和FcγRIIa的结合可能导致血小板聚集。小鼠模型支持FcγRIIa在抗CD40L诱导的血小板减少症中的作用。在人FcγRIIa的转基因小鼠中，抗CD40L mAb引起休克和血小板减少症(23)。在野生型小鼠或注射了不能接合FcγR的无糖基化形式抗体的转基因小鼠中没有观察到这种效果。
[0005]为了靶向CD40L，但没有与mAb相关的潜在并发症，产生了CD40L特异性Tn3支架蛋白(24,25)。Tn3蛋白来源于人生腱蛋白C的第三纤连蛋白III型结构域，并可以被工程化以赋予靶标特异性结合特性(26，27)。二价CD40L特异性Tn3蛋白与人血清白蛋白(HSA)的融合产生了能够结合人CD40L并阻止其与CD40受体相互作用的分子，即VIB4920。与CD40L/CD40相互作用中的这种破坏一致，VIB4920能够通过阻断CD40信号传导事件而在体外有效抑制人B细胞的活化和分化。
[0006]本领域需要一种新的治疗剂，其可显著影响体液免疫应答并治疗自身免疫和/或炎性病症。本领域还需要在有需要的患者中诱导对替代疗法的免疫耐受性。
[0007]现已发现，当施用于患有自身免疫/炎性疾病或障碍的患者时，VIB4920可减轻疾病的临床症状和降低其他标志。特别地，与安慰剂相比，以特定剂量向类风湿性关节炎(RA)受试者施用VIB4920导致类风湿因子(RF)自身抗体的滴度、Vectra DA生物标志评分和通过DAS28
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CRP测量的疾病活动在统计学上的显著降低。

技术实现思路

[0008]本说明书提供了一种用于抑制受试者中B细胞和T细胞介导的免疫应答的方法。该方法包括以下步骤：向有需要的受试者施用500mg至3000mg VIB4920的剂量，和抑制B细胞和T细胞介导的免疫应答。
[0009]本说明书还提供了一种用于治疗自身免疫性疾病或障碍的方法。该方法包括以下步骤：向有需要的受试者施用500mg至3000mg VIB4920的剂量，从而治疗自身免疫性疾病或障碍。
[0010]本说明书进一步提供了一种用于降低正在接受RA治疗的患者的RA疾病活动的量度的方法。该方法包括以下步骤：向患者施用VIB4920，和降低患者中RA疾病活动的量度。降低的RA疾病活动的量度可以包括DAS28
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CRP、临床疾病活动指数(CDAI)、压痛关节计数、肿胀关节计数、患者整体评估(patient
’
s global assessment)或医师整体评估(physician
’
s global assessment)中的一种或多种。可以以约500mg至3000mg的剂量施用VIB4920。
[0011]本说明书还提供了一种用于降低正在接受RA治疗的患者的RF自身抗体的方法。该方法包括以下步骤：以约500mg至3000mg的剂量向患者施用VIB4920，和降低患者的RF自身抗体。
[0012]本说明书另外提供了一种用于降低正在接受RA治疗的患者的生物标志评分的方法。该方法包括以下步骤：向患者施用约500mg至3000mg VIB4920，和降低患者的生物标志评分。在这样的方法中，生物标志评分可以是浆细胞(PC)基因标签、Vectra
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DA评分或血清C反应蛋白(CRP)水平中的一种或多种。
[0013]本说明书还提供了一种用于降低有需要的患者的PC基因标签的方法。该方法包括以下步骤：向有需要的患者施用VIB4920，和降低该患者中的PC基因标签评分。有需要的患者可以是正在接受系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、肌炎、抗磷脂综合征、自身免疫性肝炎、斯耶格伦氏病(Sjogren
’
s disease)、或其他自身免疫性病症或炎性病症、以及移植和移植物抗宿主病的治疗的患者。可以以约500mg至3000mg的剂量向有需要的患者施用VIB4920。
[0014]本说明书进一步提供了一种用于降低正在接受自身免疫性障碍治疗的患者的自身抗体、或降低正在接受移植治疗的患者的同种抗体的方法。该方法包括以下步骤：向有需要的患者施用VIB4920，和降低该患者的自身抗体或同种抗体。在这样的方法中，患者正在接受以存在自身抗体为特征的自身免疫性疾病的治疗，或者患者正在接受治疗以防止移植排斥。以约500mg至3000mg的剂量向患者施用VIB4920。
[0015]本说明书还提供了一种用于减轻患者炎症的方法。该方法包括以下步骤：向有需要的患者施用VIB4920，和减轻该患者的炎症。该患者可以是正在接受炎性疾病或障碍的治疗的患者，或者可以是正在接受应答于器官或组织移植的预期炎症的预防性治疗的患者。可以以约500mg至3000mg的剂量施用VIB4920。
[0016]本说明书进一步提供了一种诱导患者对替代疗法的免疫耐受性的方法。该方法包括以下步骤：向需要替代本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于在受试者中抑制B细胞介导的免疫应答的方法，该方法包括：向有需要的受试者施用500mg至3000mg VIB4920之间的剂量；和抑制该B细胞介导的免疫应答。2.如权利要求1所述的方法，其中该剂量在1000mg至1500mg VIB4920之间。3.如权利要求2所述的方法，其中该剂量是1000mg VIB4920。4.如权利要求2所述的方法，其中该剂量是1500mg VIB4920。5.如权利要求1
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4中任一项所述的方法，其中每14天施用、或每月施用两次该剂量。6.如权利要求1
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5中任一项所述的方法，其中静脉内施用该剂量。7.如权利要求1
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6中任一项所述的方法，其中该B细胞介导的免疫应答的抑制是抗体类别转换的降低。8.如权利要求1
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6中任一项所述的方法，其中该B细胞介导的免疫应答的抑制是循环B细胞的减少。9.如权利要求1
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6中任一项所述的方法，其中该B细胞介导的免疫应答的抑制是浆细胞活性的降低。10.如权利要求9中任一项所述的方法，其中该浆细胞活性的降低的特征在于浆细胞标签的降低。11.如权利要求10所述的方法，其中该浆细胞标签的降低的特征在于基因IGHA1、IGJ、IGKC、IGKV4
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1、和TNFRSF17的表达的降低。12.一种用于治疗自身免疫性疾病或障碍的方法，该方法包括：向有需要的患者施用500mg至3000mg VIB4920之间的剂量；和治疗该自身免疫性疾病或障碍。13.如权利要求12所述的方法，其中该剂量在1000mg至1500mg VIB4920之间。14.如权利要求13所述的方法，其中该剂量是1000mg VIB4920。15.如权利要求14所述的方法，其中该剂量是1500mg VIB4920。16.如权利要求12
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15中任一项所述的方法，其中每14天施用、或每月施用两次该剂量。17.如权利要求12
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16中任一项所述的方法，其中静脉内施用该剂量。18.如权利要求12
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17中任一项所述的方法，其中治疗该自身免疫性疾病或障碍的特征在于炎症标志的降低。19.如权利要求18所述的方法，其中这些炎症标志包括自身抗体水平、浆细胞(PC)标签、循环B细胞和抗体类别转换中的一种或多种。20.如权利要求18所述的方法，其中该治疗是减轻临床症状。21.如权利要求12所述的方法，其中该自身免疫性疾病或障碍是类风湿性关节炎。22.如权利要求21所述的方法，其中该治疗是降低以下一种或多种：类风湿因子(RF)自身抗体、Vectra DA生物标志评分、浆细胞(PC)标签、血清反应性C蛋白(CRP)、DAS28
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CRP、肿胀关节计数、压痛关节计数、或临床疾病活动指数(CDAI)。23.如权利要求22所述的方法，其中该治疗是降低类风湿因子自身抗体。24.如权利要求23所述的方法，其中该RF自身抗体的降低是降低至少50％，且不迟于治疗开始后85天。25.如权利要求22所述的方法，其中该治疗是降低DAS28
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CRP。
26.如权利要求25所述的方法，其中该DAS28
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CRP的降低是至少
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1.2的调整平均差。27.如权利要求25所述的方法，其中施用单剂量的VIB4920后可检测到DAS28
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CRP的降低。28.如权利要求22所述的方法，其中该治疗是降低Vectra DA生物标志评分。29.如权利要求28所述的方法，其中该Vectra DA生物标志评分的降低是至少
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10.3的调整平均差。30.如权利要求12所述的方法，其中该自身免疫性疾病或障碍是系统性硬化病、肌炎、抗磷脂综合征、自身免疫性肝炎、狼疮肾炎、特发性血小板减少性紫癜、血管炎、皮肤狼疮、自身免疫性溶血性贫血、斯耶格伦氏病、IgG4相关疾病、或系统性红斑狼疮中的一种。31.如权利要求30所述的方法，其中该治疗是减轻该自身免疫性疾病或障碍的临床症状。32.如权利要求30所述的方法，其中该治疗是降低PC标签。33.如权利要求32所述的方法，其中该PC标签的降低的特征在于基因IGHA1、IGJ、IGKC、IGKV4
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1、和TNFRSF17的表达的降低。34.如权利要求30所述的方法，其中该治疗是降低该自身免疫性疾病或障碍的一种或多种生物标志。35.一种用于降低正在接受类风湿性关节炎(RA)治疗的患者的类风湿性关节炎疾病活动的量度的方法，该方法包括：向该患者施用VIB4920；其中该RA疾病活动的量度包括DAS28
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CRP、临床疾病活动指数(CDAI)、患者整体评估或医师整体评估中的一种或多种；其中以约500mg至3000mg之间的剂量施用该VIB4920；和降低该患者中RA疾病活动的量度。36.如权利要求35所述的方法，其中以约1000mg至2000mg之间的剂量施用该VIB4920。37.如权利要求36所述的方法，其中以约1000mg至1500mg之间的剂量施用该VIB4920。38.如权利要求37所述的方法，其中以约1000mg的剂量施用该VIB4920。39.如权利要求37所述的方法，其中以约1500mg的剂量施用该VIB4920。40.如权利要求35
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39中任一项所述的方法，其中每14天施用、或每月施用两次该VIB4920。41.如权利要求35
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40中任一项所述的方法，其中静脉内施用该VIB4920。42.如权利要求35
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41中任一项所述的方法，其中该量度是DAS28
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CRP并且该降低是至少
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1.2的调整平均变化。43.如权利要求42所述的方法，其中该降低是至少
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2.2的调整平均变化。44.如权利要求35
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41中任一项所述的方法，其中该量度是DAS28
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CRP，并且在第一剂量的VIB4920后观察到该降低。45.一种用于降低正在接受类风湿性关节炎治疗的患者的类风湿因子(RF)自身抗体的方法，该方法包括：以约500mg至3000mg之间的剂量向该患者施用VIB4920；和降低该患者的RF自身抗体。
46.如权利要求45所述的方法，其中该剂量在约1000mg至约2000mg之间。47.如权利要求46所述的方法，其中该剂量在约1000mg至约1500mg之间。48.如权利要求47所述的方法，其中该剂量是约1000mg。49.如权利要求48所述的方法，其中该剂量是约1500mg。50.如权利要求45
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49中任一项所述的方法，其中每14天施用、或每月施用两次该剂量。51.如权利要求45
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50中任一项所述的方法，其中静脉内施用该剂量。52.如权利要求45
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51中任一项所述的方法，其中该RF自身抗体降低至少40％。53.如权利要求46
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51中任一项所述的方法，其中该RF自身抗体降低至少50％。54.如权利要求46
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53中任一项所述的方法，其中该RF自身抗体降低不迟于治疗开始后85天。55.一种用于降低正在接受类风湿性关节炎治疗的患者的生物标志评分的方法，该方法包括：向该患者施用约500mg至3000mg VIB4920，其中该生物标志评分是浆细胞(PC)基因标签、Vectra
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DA评分、或血清C反应蛋白水平(CRP)中的一种或多种；和降低该患者的生物标志评分。56.如权利要求55所述的方法，其中该剂量在约1000mg至约2000mg之间。57.如权利要求56所述的方法，其中该剂量在约1000mg至约1500mg之间。58.如权利要求57所述的方法，其中该剂量是约1000mg。59.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：维埃拉生物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：