抗RNA病毒药物的DHODH抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术公开了多种DHODH抑制剂，或其药学上可接受的盐在治疗RNA病毒感染的药物中的应用。这些药物具备广谱且优异的抗RNA病毒活性，并且对正常细胞的毒性较低。并且对正常细胞的毒性较低。

【技术实现步骤摘要】
抗RNA病毒药物的DHODH抑制剂及其应用


[0001]本专利技术涉及药物化学领域；具体地说，本专利技术涉及DHODH抑制剂在制备治疗 RNA病毒感染的药物以及在治疗病毒感染中的应用。

技术介绍

[0002]二氢乳清酸脱氢酶(Dihydroorotate dehydrogenase，DHODH)是一种含铁的黄素依赖线粒体酶，是核酸中嘧啶合成的关键酶，催化嘧啶从头生物合成途径中的第 4步限速反应[7-10]。人体内获得嘧啶核苷酸的方式有两种，从头合成和补救合成。人体内静息的淋巴细胞主要通过补救合成途径获取细胞代谢所需的嘧啶核苷酸，然而在免疫激活状态下，淋巴细胞对嘧啶核苷酸的需求可达到静息状态下的8倍以上，此时淋巴细胞的增殖和各种免疫功能的完成都需要启动从头合成途径来补充嘧啶核苷酸。因此，通过抑制DHODH，也就抑制了嘧啶从头合成途径，阻断新生嘧啶合成，致使DNA、RNA合成障碍，从而抑制快速增殖的人类细胞，如激活的T-淋巴细胞、B-淋巴细胞以及肿瘤细胞。
[0003]来自不同生物体的DHODH主要有两大类：I型和II型。I型DHODH存在于原核生物体内，且位于细胞内，这类酶利用一些水溶性分子(如延胡索酸和NAD+)作为氧化还原过程中的电子传递体；II型DHODH主要位于哺乳动物和一些原生动物体内的线粒体内膜上，这类酶利用黄素单核苷酸(Flavin Mononucleotide，FMN) 和辅酶Q(Coenzyme，CoQ，也称作ubiquinone)作为电子转移体。与I型DHODH 显著不同的是，II型DHODH有一个高度可变的N末端延伸协助酶和线粒体膜的连接，N端形成独立的双α螺旋结构，为醌类提供了结合位点。图1即为DHODH参与的催化过程,动力学研究表明，DHO(二氢乳清酸)到OA(乳清酸)的转化是一个连续的“ping-pong”机制。该过程主要通过两个半反应完成：首先二氢乳清酸在二氢乳清酸脱氢酶的催化下被氧化为乳清酸，同时FMN接受该过程脱下的氢原子被还原为FMNH2，这个半反应是催化反应的限速步骤；之后在CoQ的作用下，FMNH2 发生脱氢作用重新氧化为FMN，回到循环当中。
[0004]因此，可以通过抑制DHODH的活性，来抑制嘧啶碱基的从头合成，从而抑制快速增殖的淋巴细胞/肿瘤细胞或病毒的DNA和RNA的生物合成，起到抗自身免疫性疾病，抗癌和抗病毒的作用。针对流感和冠状病毒等RNA病毒的感染后期会诱发机体的过度免疫反应，靶向宿主的DHODH抑制剂能通过抗病毒复制和调节过度免疫两种途径发挥广谱抗病毒药效。
[0005]急性病毒感染，例如流感病毒，SARS-CoV，MERS-CoV，Ebola病毒，Zika 病毒和最近的SARS-CoV-2，在全球范围内的大规模爆发流行，给人们的生命健康带来严重危害的同时，也对国家及世界的经济发展带来巨大的冲击。临床上需要强效的广谱抗病毒药物以有效控制新发及反复爆发的病毒感染性疾病。然而，尽管科研及医药界已做出巨大的努力来发现用于应对此类紧急情况的治疗性抗病毒药物，但鲜有关于低毒性的特异性和有效药物或疫苗的报道。因此，不幸的是，目前仍没有针对新型冠状病毒的疫苗或特效抗病毒药物。新型冠状病毒在世界范围内的大流行(pandemic)，已在190多个国家感染50多万人。病毒肆虐之下，寻找治疗COVID-19 的高效、低毒的药物仍是目前中国乃至国际医药界的当务之急。
[0006]发现核苷或核苷酸类似物以及靶向宿主的抗病毒药物(Host-targeting antiviral，HTA)是目前开发广谱抗病毒药物的两种主要策略。由于前一类药物通常会引起耐药性和毒性，因此靶向宿主的广谱抗病毒药物的研发一直是抗感染新药研发领域追求的目标，但由于此类药物靶向宿主，同时也是双刃剑，需更多考虑安全性问题及较差的体外-体内药效转化问题，故此类药物的研发往往事倍功半，劳而少功。
[0007]此外，急性病毒感染，如流感、新冠肺炎在感染晚期机体会产生过度炎症反应进而诱发“细胞因子风暴”，因此，开展以宿主靶标如阻断核酸合成的一些关键酶、同时需兼顾调节自身免疫为药物研究靶标，进而获得可抑制病毒体内复制并同时可控制炎症因子风暴的药物，具有极大的临床需求和转化应用价值。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供具备广谱且优异的抗病毒活性的药物；这些药物对正常细胞的毒性较低；从而为开发新一代抗病毒药物奠定了物质基础。
[0009]在第一方面，本专利技术提供DHODH抑制剂，或其药学上可接受的盐在制备抗 RNA病毒感染的药物中的用途。
[0010]在具体的实施方式中，所述DHODH抑制剂是以下化合物：
[0011][0012][0013][0014][0015][0016][0017][0018][0019][0020]在具体的实施方式中，所示化合物是以下化合物：
[0021][0022]在具体的实施方式中，所述RNA病毒包括但不限于：冠状病毒，如严重急性呼吸道综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERSCoV)和2019 新冠病毒(2019-nCoV)，埃博拉病毒、布尼亚病毒、禽流感H9N2、H1N1、H7N9、 H3N2、沙粒病毒、狂犬病毒、丙型肝炎HCV、乙型肝炎HBV、人类免疫缺陷病毒HIV-1、单纯疱疹病毒HSV-1、HSV-2、呼吸道合胞体病毒、手足口病毒(EV71)、登革热病毒(2型登革热病毒)、寨卡病毒、日本脑炎病毒等。
[0023]在优选的实施方式中，所述RNA病毒包括但不限于：严重急性呼吸道综合征冠状病
毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)和2019新型冠状病毒 (2019-nCoV)，埃博拉病毒、发热伴血小板减少综合征病毒(sftsv)、禽流感病毒H9N2。
[0024]在第二方面，本专利技术提供一种药物组合物，所述药物组合物包含第一方面所述的化合物，或其药学上可接受的盐以及其它抗病毒药物。
[0025]在具体的实施方式中，所示化合物是以下化合物：
[0026][0027]在优选的实施方式中，所述药物组合物用于抗RNA病毒感染。
[0028]在优选的实施方式中，所述RNA病毒包括但不限于：冠状病毒，如严重急性呼吸道综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERSCoV)和2019 新冠病毒(2019-nCoV)，埃博拉病毒、布尼亚病毒、禽流感H9N2、H1N1、H7N9、 H3N2、沙粒病毒、狂犬病毒、丙型肝炎HCV、乙型肝炎HBV、人类免疫缺陷病毒 HIV-1、单纯疱疹病毒HSV-1、HSV-2、呼吸道合胞体病毒、手足口病毒(EV71)、登革热病毒(2型登革热病毒)、寨卡病毒、日本脑炎病毒等。
[0029]在优选的实施方式中，所述RNA病毒包括但不限于：严重急性呼吸道综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)和2019新型冠状病毒 (2019-nCoV)，埃博拉病毒、发热伴血小板减少综合征本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.DHODH抑制剂，或其药学上可接受的盐在制备抗RNA病毒感染的药物中的用途。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述DHODH抑制剂是以下化合物：
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所示化合物是以下化合物：
4.如权利要求1-3中任一项所述的用途，其特征在于，所述RNA病毒包括但不限于：冠状病毒，如严重急性呼吸道综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERSCoV)和2019新冠病毒(2019-nCoV)，埃博拉病毒、布尼亚病毒、禽流感H9N2、H1N1、H7N9、H3N2、沙粒病毒、狂犬病毒、丙型肝炎HCV、乙型肝炎HBV、人类免疫缺陷病毒HIV-1、单纯疱疹病毒HSV-1、HSV-2、呼吸道合胞体病毒、手足口病毒(EV71)、登革热病毒(2型登革热病毒)、寨卡病毒、日本脑炎病毒等。5.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学...

【专利技术属性】
技术研发人员：李洪林，徐可，李诗良，朱丽丽，赵振江，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：