NLRP3炎性体抑制制造技术

本发明专利技术涉及一种NLRP3炎性体的结合位点。本发明专利技术还涉及一种用于抑制NLRP3活化且治疗对NLRP3抑制有响应的疾病、病症或疾患的方法和化合物。本发明专利技术还涉及一种通过抑制NLRP3活化来减少细胞或线粒体活性氧物质(ROS)的方法。本发明专利技术还涉及一种筛选化合物以测定所述化合物与所述NLRP3炎性体的所述结合位点的结合程度的方法，并且涉及一种通过这种筛选方法鉴定的化合物。的化合物。的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】NLRP3炎性体抑制


[0001]本专利技术涉及一种NLRP3炎性体的结合位点。本专利技术还涉及一种用于抑制NLRP3活化且治疗对NLRP3抑制有响应的疾病、病症或疾患的方法和化合物。本专利技术还涉及一种通过抑制NLRP3活化来减少细胞或线粒体活性氧物质(Reactive Oxygen Specie；ROS)的方法。本专利技术还涉及一种筛选化合物以测定所述化合物与所述NLRP3炎性体的所述结合位点的结合程度的方法，并且涉及一种通过这种筛选方法鉴定的化合物。
[0002]专利技术背景
[0003]炎性体负责炎症反应的活化。NOD样受体(NLR)家族含热蛋白(pyrin)结构域的蛋白质3(NLRP3)炎性体为炎症过程的组分，且其异常活性在遗传性病症(例如隐热蛋白相关周期性综合征(cryopyrin
‑
associated periodic syndrome；CAPS))和复杂疾病(例如，多发性硬化症、2型糖尿病、阿尔茨海默氏病(Alzheimer
’
s disease)和动脉粥样硬化症)中是致病性的。
[0004]NLRP3为感测许多病原体衍生、环境和宿主衍生的因素的胞内信号传导分子。在活化后，NLRP3与含有胱天蛋白酶活化和募集结构域(ASC)的细胞凋亡相关斑点样蛋白质结合。ASC随后聚合以形成称为ASC斑点的大凝集体。聚合的ASC继而与半胱氨酸蛋白酶胱天蛋白酶
‑
1相互作用以形成称为炎性体的复合物。这引起胱天蛋白酶
‑
1的活化，所述胱天蛋白酶
‑
1裂解促炎性细胞因子IL
‑
1β和IL
‑
18(分别称为pro
‑
IL
‑
1β和pro
‑
IL
‑
18)的前体形式，以由此活化这些细胞因子。胱天蛋白酶
‑
1还介导一种类型的炎症性细胞死亡，称为细胞焦亡。ASC斑点还可募集且活化胱天蛋白酶
‑
8，所述胱天蛋白酶
‑
8可处理pro
‑
IL
‑
1β和pro
‑
IL
‑
18且触发凋亡细胞死亡。
[0005]胱天蛋白酶
‑
1将pro
‑
IL
‑
1β和pro
‑
IL
‑
18裂解为其从细胞分泌的活性形式。活性胱天蛋白酶
‑
1还裂解消皮素D(gasdermin
‑
D)以触发细胞焦亡。通过其对热解细胞死亡路径的控制，胱天蛋白酶
‑
1还介导警报素(alarmin)分子(例如IL
‑
33)和高迁移率族1蛋白质(HMGB1)的释放。胱天蛋白酶
‑
1还裂解胞内IL
‑
1R2，从而引起其降解且允许释放IL
‑
1α。在人类细胞中，胱天蛋白酶
‑
1还可控制IL
‑
37的处理和分泌。多个其它胱天蛋白酶
‑
1底物(例如细胞骨架和糖酵解路径的组分)可有助于胱天蛋白酶
‑1‑
依赖性炎症。
[0006]将NLRP3依赖性ASC斑点释放到胞外环境中，在所述胞外环境中其可活化胱天蛋白酶
‑
1，诱导对胱天蛋白酶
‑
1底物的处理且传播炎症。
[0007]来源于NLRP3炎性体活化的活性细胞因子为炎症的重要驱动子且与其它细胞因子途径相互作用以使对感染和损伤的免疫反应成形。举例来说，IL
‑
1β信号传导诱导促炎性细胞因子IL
‑
6和TNF的分泌。IL
‑
1β和IL
‑
18与IL
‑
23协同诱导记忆CD4 Th17细胞和γδT细胞在不存在T细胞受体接合的情况下产生IL
‑
17。IL
‑
18和IL
‑
12还协同诱导从记忆T细胞和NK细胞产生IFN
‑
γ，从而驱动Th1反应。
[0008]遗传性CAPS疾病穆
‑
韦二氏综合征(Muckle
‑
Wells syndrome；MWS)、家族性冷因性自身炎症综合征(FCAS)和新生儿发作型多系统炎症性疾病(NOMID)由NLRP3中的功能获得突变引起，因此将NLRP3定义为炎症过程的关键组分。NLRP3还涉及多种复杂疾病的发病机
制，所述疾病尤其包括代谢障碍，例如2型糖尿病、动脉粥样硬化症、肥胖症和痛风。
[0009]NLRP3在中枢神经系统疾病中的作用是新兴的，并且肺部疾病也已显示受NLRP3影响。此外，NLRP3在肝病、肾病和衰老的发展中具有作用。许多这些关联是使用Nlrp3
‑
/
‑
小鼠定义，但也深刻洞察到NLRP3在这些疾病中的特定活化。在2型糖尿病(T2D)中胰腺中胰岛淀粉样蛋白多肽的沉积活化NLRP3和IL
‑
1β信号传导，从而导致细胞死亡和炎症。
[0010]若干小分子已显示出抑制NLRP3炎性体。响应于NLRP3而非NLRC4或NLRP1的活化，格列本脲(Glyburide)以微摩尔浓度抑制IL
‑
1β产生。其它先前表征的弱NLRP3抑制剂包括小白菊内酯(parthenolide)、3,4
‑
亚甲二氧基
‑
β
‑
硝基苯乙烯和二甲亚砜(DMSO)，但这些剂具有有限效力且为非特异性的。
[0011]NLRP3相关疾病的当前治疗包括靶向IL
‑
1的生物剂。这些为重组IL
‑
1受体拮抗剂阿那白滞素(anakinra)、中和IL
‑
1β抗体卡那单抗(canakinumab)和可溶性诱饵IL
‑
1受体利纳西普(rilonacept)。这些方法已证实成功治疗CAPS，且这些生物剂已用于其它IL
‑
1β相关疾病的临床试验中。
[0012]已一些将含二芳基磺酰脲的化合物鉴定为细胞因子释放抑制药物(CRID)(Perregaux等人,J Pharmacol Exp Ther,299:187
‑
197,2001)。CRID为一类含二芳基磺酰脲的化合物，其抑制IL
‑
1β的翻译后加工。IL
‑
1β的翻译后加工伴有胱天蛋白酶
‑
1的活化和细胞死亡。CRID遏制活化的单核细胞以使得胱天蛋白酶
‑
1保持无活性且保留质膜潜伏期。
[0013]还公开了某些含有磺酰脲的化合物作为NLRP3的抑制剂(参见例如，Baldwin等人,J.Med.Chem.,59(5),1691
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种NLRP3炎性体的结合位点，其中所述结合位点：(a)在所述NLRP3炎性体的Walker A和/或Walker B位点处或附近；和/或(b)包含一个或多个选自以下的残基：Arg183、Gly229、Ile230、Gly231、Lys232、Thr233、Ile234、Gly303、Asp305、Glu306、Leu413和His522。2.一种抑制NLRP3活化的方法，所述方法包括使化合物与权利要求1所述的结合位点结合的步骤。3.一种用于抑制NLRP3活化的化合物，其中所述化合物适于与权利要求1所述的结合位点结合。4.一种治疗对NLRP3抑制有响应的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括使治疗有效量的化合物与权利要求1所述的结合位点结合的步骤。5.一种用于治疗对NLRP3抑制有响应的疾病、病症或疾患的化合物，其中所述化合物适于与权利要求1所述的结合位点结合。6.一种用于治疗对NLRP3抑制有响应的疾病、病症或疾患的化合物，其中所述化合物为权利要求1所述的结合位点的拮抗剂。7.如权利要求4所述的方法或如权利要求5或6所述的化合物，其中所述疾病、病症或疾患选自：(i)炎症；(ii)自身免疫疾病；(iii)癌症；(iv)感染；(v)中枢神经系统疾病；(vi)代谢疾病；(vii)心血管疾病；(viii)呼吸疾病；(ix)肝病；(x)肾病；(xi)眼部疾病；(xii)皮肤病；(xiii)淋巴疾患；(xiv)心理障碍；(xv)移植物抗宿主病；(xvi)疼痛；(xvii)与糖尿病相关的疾患；(xviii)与关节炎相关的疾患；(xix)头痛；(xx)创伤或烧伤；和(xxi)其中已确定个体携带NLRP3的种系或体细胞非沉默突变的任何疾病。8.如权利要求4所述的方法或如权利要求5或6所述的化合物，其中所述疾病、病症或疾患选自：
(i)隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)；(ii)穆
‑
韦二氏综合征(MWS)；(iii)家族性冷因性自身炎症综合征(FCAS)；(iv)新生儿发作型多系统炎症性疾病(NOMID)；(v)家族性地中海热(FMF)；(vi)化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮综合征(PAPA)；(vii)高免疫球蛋白血症D和周期性发热综合征(HIDS)；(viii)肿瘤坏死因子(TNF)受体相关周期性综合征(TRAPS)；(ix)全身性幼年性特发性关节炎；(x)成人发作型斯蒂尔氏病(AOSD)；(xi)复发性多软骨炎；(xii)薛尼兹勒氏综合征；(xiii)斯维特氏综合征；(xiv)白塞氏病；(xv)抗合成酶综合征；(xvi)白介素1受体拮抗剂缺乏症(DIRA)；和(xvii)A20单倍剂量不足(HA20)。9.一种通过抑制NLRP3活化来减少细胞或线粒体活性氧物质(ROS)的方法，所述方法包括使化合物与权利要求1所述的结合位点结合的步骤。10.一种用于通过抑制NLRP3活化来减少细胞或线粒体活性氧物质(ROS)的化合物，其中所述化合物适于与权利要求1所述的结合位点结合。11.如权利要求2至10中任一项所述的方法或化合物，其中所述化合物为小分子、肽、多肽、寡核苷酸、蛋白质、抗体或适体。12.如权利要求2至11中任一项所述的方法或化合物，其中所述化合物适于与所述结合位点共价或非共价结合。13.如权利要求2至12中任一项所述的方法或化合物，其中所述化合物实现对NLRP3活化的抑制且由此防止ATP从所述NLRP3的Walker A和/或Walker B位点取代ADP。14.如权利要求2至13中任一项所述的方法或化合物，其中所述化合物通过与一个或多个选自以下的残...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：英夫拉索姆有限公司，
类型：发明
国别省市：