促进骨生长的烷基胺骆驼蓬碱衍生物制造技术

本发明专利技术提供促进骨生长的烷基胺骆驼蓬碱衍生物。所述烷基胺骆驼蓬碱衍生物是式I所示化合物及其盐、水合物和异构体。本发明专利技术还提供促进对象中骨形成的方法，该方法给予有此需要的对象治疗有效量的式I、式II或式III所示化合物。本发明专利技术还提供矫型和牙周装置，以及利用式I、式II或式III所示化合物治疗肾脏疾病和癌症的方法。的方法。的方法。的方法。

【技术实现步骤摘要】
促进骨生长的烷基胺骆驼蓬碱衍生物
[0001]本申请是申请日为2014年03月14日，申请号为201480015473.7，专利技术名称为“促进骨生长的烷基胺骆驼蓬碱衍生物”的专利技术申请的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求2013年3月14日提交的美国临时申请号61/785,306的优先权，其全部内容通过引用纳入本文。
[0004]关于联邦资助研发下所作出专利技术的权利的声明
[0005]不适用。
[0006]专利技术背景
[0007]骨稳态涉及骨形成和骨吸收的相对平衡过程。骨吸收的增加和骨稳态的丧失与许多疾病和紊乱，例如骨质疏松症和佩吉特病(Paget
’
s disease)相关。
[0008]众所周知，骨形成表明哺乳动物中各种不同病症的治疗，包括单纯衰老(simple aging)、骨退化和骨质疏松症、骨折愈合、融合或关节固定术、成骨不全症，等等，还表明各种医学矫型和牙周植入物，例如螺钉、杆、脊柱融合的钛网(titanium cage)、髋关节、膝关节、踝关节、肩关节、齿板和齿杆等的成功安置。
[0009]本领域熟知利用治疗低骨密度对象的组织蛋白酶K抑制剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、双膦酸盐等来治疗至少部分特征在于骨吸收增加的病症，例如骨质减少、骨质疏松症、关节炎、肿瘤转移、成骨不全症、佩吉特病和其它代谢性骨疾病。
[0010]此外，本领域已知利用增加骨矿化的PTH、TGFβ结合蛋白等来治疗至少部分特征在于骨折风险升高的病症，例如骨质减少、退行性椎间盘病、骨折、骨质疏松症、关节炎、肿瘤转移、成骨不全症、佩吉特病和其它代谢性骨疾病。人们还知晓脱矿骨基质有助于小幅提高新骨生长，因为内源性TGFβ结合蛋白(BMP)可在尸体骨的灭菌过程中存活。然而，脱矿骨基质通常源自供体尸体库，从而有一定风险，例如疾病传播或细菌感染。
[0011]因此，本领域需要治疗骨疾病和通过横跨临界尺寸间隙融合骨来治疗骨折的新方法，如上所述，以及其它方法。本专利技术满足了这些和其它要求。
[0012]专利技术简述
[0013]在一方面，本专利技术提供化合物和组合物以及使用这些化合物和组合物的方法。在第一实施方式中，本专利技术提供式I所示化合物或其盐、水合物或同分异构体：
[0014][0015]式中
[0016]W选自：CR
3a
和N，其中N任选氧化成相应的N
‑
氧化物；
[0017]X选自：CR
3b
和N，其中N任选氧化成相应的N
‑
氧化物；
[0018]Y选自：CR
3c
和N，其中N任选氧化成相应的N
‑
氧化物；
[0019]Z选自：CR
3d
和N，其中N任选氧化成相应的N
‑
氧化物；
[0020]R
N
选自下组：NR6R7、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基包含约5到约10个环原子，其中至少一个是氮，其中R
N
中的任一N任选氧化成相应的N
‑
氧化物；
[0021]R
1a
、R
1b
和R
1c
各自独立选自：H、甲基和乙基，其中基团
‑
C(R
1a
)2‑
[C(R
1b
)2]q
‑
[C(R
1c
)2]t
‑
中的碳原子总数不超过6；
[0022]R2、R
3a
、R
3b
、R
3c
和R
3d
各自独立选自：H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、芳氧基、C1‑6烷基
‑
OH、
‑
OR4、
‑
C0‑6烷基
‑
NR4R5、
‑
SR4、
‑
C(O)R4、
‑
C0‑6烷基
‑
C(O)OR4、
‑
C(O)NR4R5、
‑
N(R4)C(O)R5、
‑
N(R4)C(O)OR5、
‑
N(R4)C(O)NR4R5、
‑
OP(O)(OR4)2、
‑
S(O)2OR4、
‑
S(O)2NR4R5、
‑
CN、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
[0023]或者，毗邻原子上的两个R2基团可与它们相连的原子组合形成选自下组的一员：环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
[0024]R4、R5、R6和R7各自独立选自：H、C1‑6烷基和C1‑6烷基
‑
OH；
[0025]下标q是0
‑
4的整数；和
[0026]下标t是0
‑
4的整数；
[0027]前提是W、X、Y和Z中不超过1个是N或相应的N
‑
氧化物；
[0028]前提是当：
[0029]a)q和t之和是1，并且
[0030]b)R6或R7(如果存在的话)中任一是H或C1‑6烷基时，
[0031]R
1a
和R
1b
中至少一个不是H；和
[0032]前提是当q和t之和是2时，
[0033]a)R2不是H，并且
[0034]b)R6或R7(如果存在的话)中至少一个不是H或甲基。
[0035]在一些实施方式中，式I所示化合物如上所述，前提是所述化合物不是：
[0036]1‑
氨基
‑3‑
(3,6
‑
二溴
‑
9H
‑
咔唑
‑9‑
基)丙
‑2‑
醇；
[0037]1‑
(3,6
‑
二溴
‑
9H
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑3‑
((3
‑
甲氧基苯基)氨基)丙
‑2‑
醇；
[0038]9‑
(2
‑
(哌啶
‑1‑
基)乙基)
‑
9H
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑3‑
羧酰胺；
[0039]9‑
(4
‑
(二甲基氨基)丁基)
‑
9H
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑3‑
羧酸甲酯；
[0040]N,N
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物或其盐、水合物、前药或异构体：式中：W选自CR
3a
或N，其中N任选氧化成相应的N
‑
氧化物；X选自CR
3b
或N，其中N任选氧化成相应的N
‑
氧化物；Y选自CR
3c
或N，其中N任选氧化成相应的N
‑
氧化物；Z选自CR
3d
或N，其中N任选氧化成相应的N
‑
氧化物；R
N
选自下组：NR6R7、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基包含约5到约10个环原子，其中至少一个是氮，其中R
N
中的任一N任选氧化成相应的N
‑
氧化物；R
1a
、R
1b
和R
1c
各自独立选自：H、甲基和乙基，其中基团
‑
C(R
1a
)2‑
[C(R
1b
)2]
q
‑
[C(R
1c
)2]
t
‑
中的碳原子总数不超过6；R2、R
3a
、R
3b
、R
3c
和R
3d
各自独立选自下组：H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、芳氧基、C1‑6烷基
‑
OH、
‑
OR4、
‑
C0‑6烷基
‑
NR4R5、
‑
SR4、
‑
C(O)R4、
‑
C0‑6烷基
‑
C(O)OR4、
‑
C(O)NR4R5、
‑
N(R4)C(O)R5、
‑
N(R4)C(O)OR5、
‑
N(R4)C(O)NR4R5、
‑
OP(O)(OR4)2、
‑
S(O)2OR4、
‑
S(O)2NR4R5、
‑
CN、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；或者，毗邻原子上的两个R2基团可与和它们相连的原子组合形成选自下组的成员：环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；R4、R5、R6和R7各自独立选自下组：H、C1‑6烷基和C1‑6烷基
‑
OH；下标q是0
‑
4的整数；和下标t是0
‑
4的整数；前提是W、X、Y和Z中不超过一个是N或相应的N
‑
氧化物；前提是当：a)q和t之和是1，并且b)如果存在的话，R6或R7任一是H或C1‑6烷基时；R
1a
和R
1b
中至少一个不是H；和前提是当q和t之和是2时：a)R2不是H，并且b)如果存在的话，R6和R7中至少一个不是H或甲基。2.如权利要求1所述的具有以下结构的化合物或其盐、水合物或异构体，
其中：R2选自下组：H、C1‑6烷氧基、
‑
OH和C1‑6烷基
‑
OH；R
3a
和R
3b
独立选自下组：H、卤素、C1‑6烷氧基、
‑
OH；和R
3d
选自下组：H、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基。3.如权利要求1所述的具有以下结构的化合物或其盐、水合物或异构体，其中R2选自下组：H、C1‑6烷氧基、
‑
OH和C1‑6烷基
‑
OH；R
3b
和R
3c
独立选自下组：H、卤素、C1‑6烷氧基、
‑
OH，和R
3d
选自下组：H、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基。4.如权利要求1所述的具有以下结构的化合物或其盐、水合物或异构体，其中R2选自下组：H、C1‑6烷氧基、
‑
OH和C1‑6烷基
‑
OH；R
3a
和R
3c
独立选自下组：H、卤素、C1‑6烷氧基、
‑
OH，和R
3d
选自下组：H、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基。5.如权利要求1所述的具有以下结构的化合物或其盐、水合物或异构体，
其中Z选自C
‑
H或N；R2选自下组：H和甲氧基；和R
3a
、R
3b
和R
3c
是H。6.如权利要求1所述的具有以下结构的化合物或其盐、水合物或异构体，其中R2选自下组：
‑
OH、C1‑6烷氧基和芳氧基；和R
3d
选自下组：C1‑6烷基、芳基和杂芳基。7.如权利要求1所述的化合物或其盐、水合物或异构体，选自下组：9
‑
(2
‑
(二甲基氨基)丙基)
‑
9H
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；9
‑
(2
‑
(二甲基氨基)丙基)
‑1‑
甲基
‑
9H
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；N,N
‑
二甲基
‑1‑
(9H
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙
‑2‑
胺；1
‑
(7
‑
甲氧基
‑
9H
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑
N,N
‑
二甲基丙
‑2‑
胺；1
‑
(2
‑
甲氧基
‑
9H
‑
咔唑
‑9‑
基)
‑
N,N
‑
二甲基丙
‑2‑
胺；4
‑
(3
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9H
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙基)吗啉；N,N
‑
二乙基
‑3‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9H
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙
‑1‑
胺；7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑9‑
(3
‑
(哌嗪
‑1‑
基)丙基)
‑
9H
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9H
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑
N,N
‑
二甲基丙
‑1‑
胺；N,N
‑
二乙基
‑2‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9H
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙
‑1‑
胺；7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑9‑
(2
‑
(哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑
9H
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；4
‑
(2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9H
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)吗啉；4
‑
(2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9H
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙基)吗啉；7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑9‑
(1
‑
(哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
基)
‑
9H
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；9
‑
(2
‑
(4H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)乙基)
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9H
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
2
‑
(2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9H
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑；5
‑
(2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9H
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑；9
‑
(2
‑
(1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)乙基)
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9H
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；9
‑
(3
‑
(4H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)丙基)
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9H
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；2
‑
(3
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9H
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑；5
‑
(3
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9H
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑；和9
‑
(3
‑
(1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)丙基)
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9H
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚。8.一种药物组合物，包含权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。9.一种促进有此需要的对象中骨形成的方法，包括给予该对象治疗有效量的式II所示化合物或其盐、水合物或异构体，藉此促进该对象中的骨形成W选自CR
3a
或N，其中N任选氧化成相应的N
‑
氧化物；X选自CR
3b
或N，其中N任选氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：奥斯特克有限公司，
类型：发明
国别省市：