3,8-二氰基环丁烷联吡啶类化合物、制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种3,8

【技术实现步骤摘要】
3,8
‑
二氰基环丁烷联吡啶类化合物、制备方法及其应用


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及二氰基环丁烷联吡啶类化合物、制备方法及其化合物在治疗肝癌中应用。

技术介绍

[0002]肝癌是最常见的肿瘤疾病之一，患病率很高，死亡率在世界范围内排名第二，发病率每年上升7.9％。肝癌的综合治疗方法包括多种，其中过继免疫疗法因其具有特异高效的抗肿瘤特性在肝癌综合治疗中逐渐受到重视。
[0003]联吡啶(bipyridine)是由吡啶通过联合反应制得的一类产物，其形式多种多样，近年来，在肿瘤治疗方面也取得了较大的进展，联吡啶及其衍生物可以作为一类重要的血管内皮生长因子抑制剂，达到抑制肿瘤细胞的生长和转移的目的，同时还可作为免疫抑制剂使用，免疫抑制特性尤其针对淋巴细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞和B细胞，以及IL
‑
4和IFN
‑
γ及抗体的产生。
[0004]肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte，TIL)是一群浸润于肿瘤组织中，对自体肿瘤细胞有较高特异性杀伤活性的淋巴细胞。本专利技术涉及的结构基于3,8
‑
二氰基环丁烷联吡啶的母核结构，对其进行结构修饰，设计并开发一种通过调控肝癌浸润T细胞的活性达到治疗肝癌效果的化合物，具有显著的应用前景。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供3,8
‑
二氰基环丁烷联吡啶类化合物及其制备方法和开发一种通过调控肝癌浸润T细胞的活性达到治疗肝癌效果的化合物。
[0006]本专利技术是通过以下技术方案实现的：一种3,8
‑
二氰基环丁烷联吡啶类化合物，其中：其结构式如Ⅰ：
[0007][0008]R1表示具有不同种类和位置取代基的苯基；R2表示具有不同种类和位置取代基的苄基、亚甲基萘基及C1‑6烷基、C3‑6环烷基和C4‑7亚甲基环烷基。
[0009]3,8
‑
二氰基环丁烷联吡啶类化合物Ⅰ的制备方法，包括以下步骤：
[0010]将不同取代的3
‑
氰基
‑
1,4
‑
二氢吡啶类化合物和溴化苄溶解于有机溶剂中，置于石英光反应器中，在室温下利用高压汞灯对其进行照射，减压蒸馏，除去溶剂。用硅胶柱层析法对产物进行分离提纯得到式Ⅰ表示的3,8
‑
二氰基环丁烷联吡啶类化合物，
[0011][0012]R1表示具有不同种类和位置取代基的苯基；R2表示具有不同种类和位置取代基的苄基、亚甲基萘基及C1‑6烷基、C3‑6环烷基和C4‑7亚甲基环烷基。
[0013]进一步的，R1为具有不同种类和位置取代基的苯基优选为吸电子基团(卤素原子、硝基、氰基)对位取代的苯基。
[0014]进一步的，R2为具有不同种类和位置取代基的苄基、亚甲基萘基及C1‑6烷基、C3‑6环烷基和C4‑7亚甲基环烷基优选为吸电子基团(卤素原子、硝基、氰基)对位取代的苄基、亚甲基萘基及C1‑3烷基、C3环烷基和C4亚甲基环烷基。
[0015]进一步的，所述溴化苄为不同取代的3
‑
氰基
‑
1,4
‑
二氢吡啶类化合物的0.5当量。
[0016]进一步的，所述有机溶剂为甲醇和四氢呋喃的混合溶剂，优选溶剂体积比为甲醇：四氢呋喃＝1：1。
[0017]进一步的，所述高压汞灯光源为波长365nm光源。
[0018]进一步的化合物具有通过调控肝癌浸润T细胞的活性在治疗肝癌中的应用。
[0019]与现有技术相比本专利技术的有益效果为：本专利技术反应条件温和，步骤简单，试剂用量小。本专利技术化合物对肝癌浸润T细胞的活性具有明显调控作用。
附图说明
[0020]图1：不同化合物调控TIL体外杀伤率检测图(*P＜0.05)。
具体实施方式
[0021]下面结合实例对本专利技术作进一步说明，合成过程中的化学反应式如下：
[0022][0023]R1为具有不同种类和位置取代基的苯基优选为吸电子基团(卤素原子、硝基、氰基)对位取代的苯基；R2为具有不同种类和位置取代基的苄基、亚甲基萘基及C1‑6烷基、C3‑6环烷基和C4‑7亚甲基环烷基优选为吸电子基团(卤素原子、硝基、氰基)对位取代的苄基、亚甲基萘基及C1‑3烷基、C3环烷基和C4亚甲基环烷基。
[0024]反应条件：不同取代的3
‑
氰基
‑
1,4
‑
二氢吡啶类化合物，有机溶剂为甲醇：四氢呋喃＝1：1(v/v)；500W高压汞灯，波长为365nm；室温；反应时间为2～5天。
[0025]实例中包括R1为卤素原子对位取代的苯基及R2为卤素或烷基取代的苄基、亚甲基萘基、C1‑3烷基，R1为其它不同种类和位置取代的苯基及R2为其它不同种类和位置取代的苄基、C4‑6烷基、C3‑6环烷基和 C4‑7亚甲基环烷基化合物可以相同的反应条件进行制备，并不限于以下实例。
[0026]实施例1
[0027]以R1为对位氯原子取代的苯基，R2为无取代苄基的3
‑
氰基
‑
1,4
‑ꢀ
二氢吡啶为原料进行制备。
[0028][0029]将N
‑
苄基
‑3‑
氰基
‑4‑
(4
‑
氯苯基)
‑
1,4
‑
二氢吡啶(0.5g，1.63mmol) 溶解于30mL有机溶剂甲醇：四氢呋喃＝1：1(v/v)中，室温下置于石英光反应器中，选取波长为365nm的高压汞灯进行照射3天，反应完全。减压蒸馏，除去溶剂。用硅胶柱层析法对产物进行分离提纯，得到白色固体产物1,5,6
‑
三苄基
‑
4,8a
‑
双(4
‑
氯苯基)
‑
3,8
‑
二氰基
ꢀ‑
1,4,4a,4b,5,6,8a,8b
‑
八氢环丁烷[1,2
‑
b:3,4
‑
c']联吡啶0.56g，收率49.1％。
[0030]1H NMR(CDCl3,400MHz,δppm)7.28
‑
7.44(m,23H),7.02(s,2H), 5.28(s,4H),4.26(d,J＝8.3Hz,1H),3.90(d,J＝8.3Hz,1H),3.26(m,1H), 3.14(d,J＝6.7Hz,2H),2.84(m,1H),2.73(m,1H).MS(ESI)m/z:704.24 [M+H]+
.
[0031]实施例2
[0032]以R1为对位氟原子取代的苯基，R2为无取代苄基的3
‑
氰基
‑
1,4
‑ꢀ
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种3,8
‑
二氰基环丁烷联吡啶类化合物，其特征在于：其结构式如Ⅰ：R1表示具有不同种类和位置取代基的苯基；R2表示具有不同种类和位置取代基的苄基、亚甲基萘基及C1‑6烷基、C3‑6环烷基和C4‑7亚甲基环烷基。2.如权利要求1所述3,8
‑
二氰基环丁烷联吡啶类化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将不同取代的3
‑
氰基
‑
1,4
‑
二氢吡啶类化合物和溴化苄溶解于有机溶剂中，置于石英光反应器中，在室温下利用高压汞灯对其进行照射，减压蒸馏，除去溶剂，用硅胶柱层析法对产物进行分离提纯得到式Ⅰ表示的3,8
‑
二氰基环丁烷联吡啶类化合物，R1表示具有不同种类和位置取代基的苯基；R2表示具有不同种类和位置取代基的苄基、亚甲基萘基及C1‑6烷基、C3‑6环烷基和C4‑7亚甲基环烷基。3.根据权利要求1或2所述的3,8
‑
二氰基环丁烷联吡啶类化合物，其特征在于，所述R1为具有不同种类和位置取代基的苯基优选为吸电子基团对位取代的苯基。4.根据权利要求1或2所述的3,8
‑
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【专利技术属性】
技术研发人员：李宁，张美航，周林林，刘亚杰，吴景华，
申请(专利权)人：华北理工大学，
类型：发明
国别省市：