一种吲哚类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种吲哚类化合物，具有式I所示结构。本发明专利技术还提供了式I化合物的制备方法和用途。式I化合物对BRD4蛋白具有优异的抑制活性，在制备治疗肿瘤的药物中具有潜在的应用价值。用价值。用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种吲哚类化合物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于化学合成领域，具体涉及一种吲哚类化合物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]BRD4蛋白是溴结构域和超末端家族蛋白(BET)家族中最重要的功能蛋白，含两个溴结构域及一个超末端结构域。BRD4不仅在转录调控中发挥作用，还可以控制DNA损伤检查点激活、修复并维持端粒，发挥转录之外的作用。BRD4作为组蛋白阅读者，在高乙酰化和转录倾向的染色质区域(包括启动子和ENH)积累，并且作为大蛋白复合物组装的成核中心，促进RNA PolII活性，刺激转录起始和延伸，此功能在很大程度上依赖于BRD4的BD和它们识别乙酰基蛋白的能力。
[0003]BRD4与超乙酰化染色质区域结合，募集Mediator复合物，促进大转录调节蛋白的组装，形成SE和启动子之间的桥梁，有利于稳定RNA PolII的结合。
[0004]BRD4还可激活P
‑
TEFb，刺激RNA PolII转变为活性延伸。
[0005]BETi与乙酰化残基竞争结合BRD4溴结构域，从染色质中释放BRD4并分解SE与启动子之间的相互作用，降低RNA
‑
PolII通量并阻断关键癌基因的转录。BRD4在DNA双链断裂(DSBs)修复中也发挥着重要作用。H4乙酰化(H4Ac)和H2AX磷酸化(γH2AX)在DSB处累积，引发BRD4募集。BRD4促进并稳定P53结合蛋白(53BP1)的相互作用，53BP1又作为DNA修复组装和激活的适配器。
[0006]作为最广泛表征的BET蛋白，BRD4涉及许多人类疾病，包括癌症炎症，心血管疾病，中枢神经系统(CNS)疾病和人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。BRD4成为了多种疾病的有希望的治疗靶标。
[0007]BRD4抑制剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景，但目前还没有上市的药物，为了达到更好的治疗效果的目的和满足市场需求，继续研发一种高效的BRD4抑制剂。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种高效的BRD4抑制剂。
[0009]本专利技术提供了一种吲哚类化合物，具有式I所示结构：
[0010][0011]其中，X为取代或非取代的C1
‑
C8的烷基、取代或非取代的C3
‑
C8环烷基或取代或非取代的苄基；所述取代的取代基为：卤素取代或未取代的C1
‑
C3的烷基、C1
‑
C3的烷氧基、卤素、苯基或吡啶基，所述取代基的个数为1、2或3个。
[0012]Y为CH3或H；
[0013]Z为
[0014]进一步地，Z为所述化合物具有式II所示结构：
[0015][0016]其中，X为取代或非取代的C1
‑
C8的烷基、取代或非取代的C3
‑
C8环烷基或取代或非取代的苄基；所述取代基为卤素取代或未取代的C1
‑
C3的烷基、C1
‑
C3的烷氧基、卤素、苯基或吡啶基，所述取代基的个数为1、2或3；
[0017]Y为CH3或H。
[0018]更进一步地，X为取代或非取代的C3
‑
C6的烷基、取代或非取代的C3
‑
C6的环烷基或取代或非取代的苄基；所述取代基为甲基、三氟甲基、甲氧基、氟、吡啶基，所述取代基的个数为1或2个；
[0019]Y为CH3或H。
[0020]优选地，X为2
‑
丁基、2
‑
戊基、环戊基、苄基、3,5
‑
二甲氧基苄基、3,5
‑
二氟苄基、4
‑
三氟甲基苄基、1
‑
苯基乙基或更优选为
[0021]Y为CH3或H。
[0022]进一步地，Z为所述化合物具有式III所示结构：
[0023][0024]其中，X为取代或非取代的C1
‑
C8的烷基、取代或非取代的C3
‑
C8的环烷基或取代或非取代的苄基；所述取代基为C1
‑
C3的烷基、C1
‑
C3的烷氧基、卤素、苯基或吡啶基，所述取代基的个数为1、2或3；
[0025]Y为CH3或H。
[0026]更进一步地，X为取代或非取代的C3
‑
C6的烷基、C3
‑
C6的环烷基或苄基；所述取代基为甲基、甲氧基、氟、吡啶基，所述取代基的个数为1或2个；
[0027]Y为CH3或H。
[0028]优选地，X为2
‑
丁基、2
‑
戊基、环戊基、苄基、3,5
‑
二甲氧基苄基、3,5
‑
二氟苄基、1
‑
苯基乙基或更优选为
[0029]Y为CH3或H。
[0030]更进一步地，上述化合物具有如下结构：
[0031][0032][0033]本专利技术还提供了上述化合物的合成方法，包括如下步骤：
[0034]1)化合物A在溶剂中，碱作用下与溴代物进行反应得到B；
[0035]所述的碱为氢化钠或氢化钙；所述反应的温度为0～30℃；所述A、溴代物、碱的摩尔比为1:(1～5):(1～5)；所述溶剂为DMF；
[0036]2)化合物B在溶剂中，氧化剂的作用下反应得到化合物C；
[0037]所述氧化剂为三氯氧磷；所述反应的温度为0～30℃；所述氧化剂、化合物B的摩尔比为(4～6):(3～5)；所述溶剂为DMF；
[0038]3)化合物C在溶剂中，对甲苯磺酸、对甲苯磺酰肼、环丁砜和和氰基硼氢化钠作用下，反应得到化合物D；
[0039]所述反应的温度为0～100℃；所述溶剂为DMF；
[0040]4)在钯催化剂作用下，硼酸酯化合物与化合物B或化合物D在溶剂中偶联反应；
[0041]所述的钯催化剂为[1,1'
‑
双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、醋酸钯或四(三苯基磷)钯中任意一种；所述硼酸酯化合物为钯或四(三苯基磷)钯中任意一种；所述硼酸酯化合物为所述反应的溶剂为二氧六环和水的混合溶液，体积比为(1～5):1；所述反应的温度为90～110℃；所述
硼酸酯化合物、化合物B或D，以及钯的摩尔比为(1～2):1:0.05；所得化合物在2M氢氧化钠溶液中脱保护基，得到式Ⅰ所示的化合物；
[0042]反应式如下：
[0043][0044]本专利技术还提供了上述化合物在BRD4抑制剂中的用途，优选地，所述BRD4抑制剂为防治癌症、癌症转移、炎症、心血管疾病、免疫性疾病、代谢性疾病或纤维化疾病的药物。
[0045]实验结果表明，本专利技术的吲哚类化合对BRD4有优异的抑制作用，IC
50
最低可达107μM，作为BRD4抑制剂，在对多种疾病的治疗中具有潜在应用价值。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吲哚类化合物，其特征在于，具有式I所示结构：其中，X为取代或非取代的C1
‑
C8的烷基、C3
‑
C8的环烷基或苄基；所述取代的取代基为：卤素取代或未取代的C1
‑
C3的烷基、C1
‑
C3的烷氧基、卤素、苯基或吡啶基，所述取代基的个数为1、2或3个；Y为CH3或H；Z为2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z为所述化合物具有式II所示结构：其中，X为取代或非取代的C1
‑
C8的烷基、C3
‑
C8的环烷基或苄基；所述取代基为卤素取代或未取代的C1
‑
C3的烷基、C1
‑
C3的烷氧基、卤素、苯基或吡啶基，所述取代基的个数为1、2或3；Y为CH3或H。3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，X为取代或非取代的C3
‑
C6的烷基、C3
‑
C6的环烷基或苄基；所述取代基为甲基、三氟甲基、甲氧基、氟、吡啶基，所述取代基的个数为1或2个；Y为CH3或H。4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，X为2
‑
丁基、2
‑
戊基、环戊基、苄基、3,5
‑
二甲氧基苄基、3,5
‑
二氟苄基、4
‑
三氟甲基苄基、1
‑
苯基乙基或优选为Y为CH3或H。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z为所述化合物具有式III所示结构：其中，X为取代或非取代的C1
‑
C8的烷基、C3
‑
C8的环烷基或苄基；所述取代基为C1
‑
C3的烷基、C1
‑
C3的烷氧基、卤素、苯基或吡啶基，所述取代基的个数为1、2或3；Y为CH3或H。6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于，X为取代或非取代的C3
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【专利技术属性】
技术研发人员：张力丹，余洛汀，赵立峰，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：