4位阳离子双取代BODIPY类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属光动力抗菌技术领域，涉及通式(Ⅰ)或(Ⅱ)的BODIPY化合物，尤其涉及4位阳离子双取代BODIPY化合物及其制备方法和在制备抗菌药物中的用途,本发明专利技术的化合物通过静电作用可附着微生物，发生光动力作用后，起到显著的抑制微生物生长的作用,经试验结果显示，所述的化合物具有良好的光动力抗菌活性，可进一步制备新型的抗菌药物,用于临床、食品卫生、畜牧业。业。业。

【技术实现步骤摘要】
4位阳离子双取代BODIPY类化合物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属光动力抗菌
，涉及BODIPY化合物，尤其涉及4位阳离子双取代BODIPY化合物及其制备方法和在制备抗菌药物中的用途。

技术介绍

[0002]据报道,近年来，由于抗生素的滥用导致了“超级细菌”的出现和传播。所谓“超级细菌”是指该些细菌对于目前的抗生素具有多重耐药的特性，这对于临床创伤感染的治疗增添了很大的难度。且耐多重抗生素的超级细菌的爆发性流行尽管只是有潜在的可能，但其可怕之处却引起了世界各国的恐慌。因此发展新的抗感染策略迫在眉睫。研究显示,光动力抗菌治疗方法，就是其中最具前景的新疗法之一，对于细菌、真菌和病毒引起的感染，特别是对于耐药菌感染均显示很好的疗效。光动力灭菌是基于光、光敏剂和氧三种因素协同作用的氧化损伤机制，不会因为单一用药、光敏剂的浓度、曝光时间不足等因素产生耐药问题。
[0003]目前，国内外利用不同光敏剂对不同细菌的光动力灭活作用进行了大量的探索，旨在发现理想的光敏药物。业内认为,理想的抗菌光敏剂，应具有高效低毒和好的选择性，对细胞壁的通透性强，高效灭活微生物，而对于正常组织伤害较小。
[0004]氟硼二吡咯甲川类染料(BODIPY)常用于生物成像，具有合成简单、可修饰位点多、荧光量子产率高、光稳定性好、对pH和极性不敏感，分子量相对较小、生物相容性好等优点，非常适用于生物荧光成像，尤其适合长时间荧光追踪。当BODIPY 2，6-位重原子取代后，系间窜越机率提升，光敏化效率大幅提升，可用作光敏剂。
[0005]据文献报道，革兰氏阴性菌相较于革兰氏阳性菌对光动力抗菌疗法更加耐受。由于细菌细胞壁带负电荷成分，在光敏剂中引入阳离子，增强其与细菌的静电相互作用，同时调节光敏剂的油水分配系数，使其具有两亲性，可以起到光谱抗菌的效果。另外，由于微生物细胞和宿主细胞(如哺乳动物细胞)的结构差异，阳离子光敏剂的相互作用显现明显差异，故可用引入阳离子的方式提高光敏剂对病原微生物的选择性，减少对宿主的伤害。
[0006]基于现有技术的基础与现状,本申请的专利技术人拟提供4位阳离子双取代的BODIPY类化合物及其应用,尤其所述化合物在制备可作为荧光显像剂和光动力抗菌的光敏剂中的用途。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是基于现有技术的基础与现状,提供具有良好抗菌作用和荧光标记微生物作用的的新型BODIPY类化合物及其制备方法。具体涉及4位阳离子双取代的BODIPY类化合物及其制备方法和在制备抗菌药物中的用途，尤其是在制备可作为荧光显像剂和光动力抗菌的光敏剂中的用途。
[0008]本专利技术提供了通式(I)或(II)结构的4位取代的BODIPY类化合物：
[0009][0010]其中：
[0011]R独立地选自各类季铵盐阳离子，包含碘甲烷化二甲氨基、碘甲烷化二乙氨基、碘甲烷化吡啶(包括邻间对各个位置)得到的季铵盐阳离子；碘乙烷化二甲氨基、碘乙烷化二乙氨基、碘乙烷化吡啶(包括邻间对各个位置)；溴乙烷化二甲氨基、溴乙烷化二乙氨基、溴乙烷化吡啶(包括邻间对各个位置)；
[0012]n＝0～6；
[0013]X选自有重原子效应的原子(碘、溴、氯、硫等)；
[0014]R1、R2独立地选自C
1-6
烷基、羟基取代C
1-6
烷基、氨基取代C
1-6
烷基、卤素取代C
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烷基、通过双键连接的芳香环(苯环、萘环、蒽环、咔唑环)；
[0015]R3、R4独立地选自C
1-6
烷基、羟基取代C
1-6
烷基、氨基取代C
1-6
烷基、卤素取代C
1-6
烷基；
[0016]R5独立地选自C
1-6
烷基、羟基取代C
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烷基、氨基取代C
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烷基、卤素取代C
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烷基、苯基、吡啶基、羧基、C
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酯基、C
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酰胺。
[0017]本专利技术中，所述的化合物具有下述化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14的结构：
[0018][0019][0020][0021][0022]本专利技术的另一目的是提供上述4位阳离子双取代的BODIPY类化合物的制备方法。
[0023]本专利技术的化合物的制备方法如下述：
[0024]以化合物4为例，本专利技术的化合物的制备过程如下：
[0025][0026]以化合物10为例，本专利技术的化合物的制备过程如下：
[0027][0028]进一步,本专利技术提供了4位阳离子双取代BODIPY类化合物在制备抗菌药物中的用途，尤其是在制备可作为荧光显像剂和光动力抗菌的光敏剂中的用途。
[0029]本专利技术中,所述的荧光显像剂和光动力抗菌的光敏剂可应用于多种微生物。
[0030]本专利技术的化合物进行了抗菌活性测试，结果显示出较好的微生物抑制活性。
[0031]本专利技术中，所采用的药效学试验方法，是本领域技术人员所熟知的方法。
[0032]本专利技术中，所采用的微生物是本领域技术人员可通过市购的途径所获得的。
[0033]本专利技术提供了具有良好抗菌作用和荧光标记微生物作用的4位阳离子双取代的BODIPY类化合物,试验显示所述化合物通过静电作用可附着微生物，发生光动力作用后，具有良好的光动力抗菌活性，起到显著的抑制微生物生长的作用,所述的化合物可进一步制备新型的抗菌药物,尤其制备作为荧光显像剂和光动力抗菌的光敏剂,进一步用于临床、食品卫生、畜牧业中的多种微生物。
附图说明
[0034]图1是化合物10的抗菌剂量依赖实验结果图：图1a是抗金黄色葡萄球菌的浓度依赖曲线和光剂量依赖曲线；图1b是抗大肠杆菌的浓度依赖曲线和光剂量依赖曲线；图1c是抗白色念珠菌的浓度依赖曲线和光剂量依赖曲线；图1d是抗耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌的浓度依赖曲线和光剂量依赖曲线。
[0035]图2是化合物10针对金黄色葡萄球菌的抗菌效果。
[0036]图3是化合物10针对大肠杆菌的抗菌效果。
[0037]图4是化合物10针对白色念珠菌的抗菌效果。
[0038]图5是化合物10针对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌的抗菌效果。
具体实施方式
[0039]通过下面的实施例可以对本专利技术进行详细的描述，但并不意味着对本专利技术任何不利限制。所描述的实施例是本专利技术的一部分实施例，而不是全部实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前题下所获得的所有实施例，都属于本专利技术保护范围。
[0040]对于以下全部实施例，可使用本领域技术人员已知的标准操作和纯化方法。除非另有说明，所有温度以℃(摄氏度)表示。终产物的结构式通过1HNMR、
13
C NMR和质谱进行确定。
[0041]实本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(Ⅰ)或(Ⅱ)结构的4位阳离子双取代BODIPY化合物，其中：R独立地选自各类季铵盐阳离子，包含碘甲烷化二甲氨基、碘甲烷化二乙氨基、碘甲烷化吡啶(包括邻间对各个位置)得到的季铵盐阳离子；碘乙烷化二甲氨基、碘乙烷化二乙氨基、碘乙烷化吡啶(包括邻间对各个位置)；溴乙烷化二甲氨基、溴乙烷化二乙氨基、溴乙烷化吡啶(包括邻间对各个位置)；n＝0～6；X选自有重原子效应的原子：碘、溴、氯、硫；R1、R2独立地选自C
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烷基、羟基取代C
1-6
烷基、氨基取代C
1-6
烷基、卤素取代C
1-6
烷基、通过双键连接的芳香环：苯环、萘环、蒽环、咔唑环；R3、R4独立地选自C
1-6
烷基、羟基取代C
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烷基、氨基取代C
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烷基、卤素取代C
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烷基；R5独立地选自C
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烷基、羟基取代C
1-6
烷基、氨基取代C
1-6
烷基、卤素取代C
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烷基、苯基、吡啶基、羧基、C
1-6
酯基、C
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酰胺。2.根据权利要求1所述的4位阳离子双取代BODIPY化合物，其特征在于，其中R独立地选自碘甲烷化二甲氨基、碘甲烷化二乙氨基、碘甲烷化吡啶(包括间位、对位)得到的季铵盐阳离子；通式I的n＝1～4，通式II的n＝1；X优选为碘原子；R
1-R4为甲基。3.根据权利要求1或2所述的4位阳离子双取代BODIPY化合物，其特征在于，所述的化合物为下述结构的化合物1，4.根据权利要求1或2所述的4位阳离子双取代BODIPY化合物，其特征在于，所述的化合物为下述结构的化合物2，
5.根据权利要求1或2所述的4位阳离子双取代BODIPY化合物，其特征在于，所述的化合物为下述结构的化合物3...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵伟利，李继扬，董肖椿，顾克丹，朱袁兴，林光宇，季鑫，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：