一种沙库必曲的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种沙库必曲及其中间体与手性辅基的制备方法，包括如下合成路线中的步骤1～11：其中，ROH(式X)为手性醇及其类似物，PG为羟基保护基，式VI化合物和式V化合物为本发明专利技术的手性辅基。本发明专利技术以便宜易得的丙酸酐和手性醇ROH(式X)制备手性辅基式VI化合物和式V化合物，通过手性辅基高效制备高非对映体过量的沙库必曲中间体式XI化合物和式IV化合物，式IV化合物经三步简单的操作步骤，即可制得本发明专利技术所述的沙库必曲，整条路线工艺简单，安全环保，对设备无特殊要求，生成成本低，收率高，分对映异构体选择性高，适用于工业生成。适用于工业生成。适用于工业生成。

【技术实现步骤摘要】
一种沙库必曲的制备方法


[0001]本专利技术属于医药化学合成领域，具体涉及沙库必曲(AHU-377)及其中间体与手性辅基的制备方 法。该方法步骤简短，操作简便，通过手性辅基(chiral auxiliary)诱导高效构建手性碳中心，成本低廉， 具有巨大的工业应用价值。

技术介绍

[0002]沙库必曲(AHU-377)，化学名为：(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(3-羧基丙酰基)氨基]-2-甲基戊酸乙酯， CAS：149709-62-6，分子式：C24H29NO5，分子量：411.49，结构式为：
[0003][0004]沙库必曲(AHU-377)是由诺华公司研发的一种用于抗心衰的药物LCZ696(CAS:936623-90-4)的 主要成分之一。该药物由缬沙坦和AHU-377通过非共价键结合而成的超分子络合物(复合物)，具有血管紧 张素受体阻断和中性内肽酶抑制双重作用，降低心血管疾病的危险，主要用于治疗心脏衰竭，也可以用于 高血压。
[0005]现有技术中关于沙库必曲(AHU-377)的合成方法的专利文献报道有很多，但是多数报道的方法 存在合成路线长、使用试剂昂贵、非对映异构体比例低、工艺条件苛刻、环境不友好、生成成本高等问题。 通过使用手性辅基(chiral auxiliary)技术构建手性中心是一种有效的方法。目前该类方法用于制备沙库必 曲(AHU-377)的报道不多。
[0006]诺华公司专利文件WO2017033128中公开了使用手性辅基制备沙库必曲(AHU-377)的方法，具 体如下：
[0007][0008]在该方法中，化合物羧酸甲酯与手性醇进行酯交换反应制备相应的化合物，随后
在低温条件下使 用LDA拔氢，再与碘甲烷(MeI)进行亲核加成反应，制备相应的中间体化合物，随后需要接着进行酯水 解、乙酯化、钯催化脱苄、与丁二酸酐加成方可制备相应的沙库必曲。该方法所制备得到的中间体化合物 的非对映选择性不高，产业化应用价值低，并且生产路线长，原子经济性低，成本高，非常不利于放大生 产。
[0009]中国专利CN 105085322公开了一种沙库必曲中间体的制备方法及其中间体的中间体的制备方法， 具体如下：
[0010][0011]该方法通过手性辅基化合物与N-Boc保护的化合物中间体反应，随后在双氧水和水合氢氧化锂的 存在下发生水解反应制备沙库必曲中间体。手性辅基化合物是通过丙酰氯(刺激性液体)与唑烷酮类化合 物在三乙胺和DMAP存在下反应所得，该手性辅基化合物还需要经过柱色谱纯化，生成成本高，不利于工 业化。N-Boc保护的化合物是通过起始原料N-Boc羧酸酯经过还原与取代反应制备，而起始原料N-Boc羧 酸酯并不便宜，这也导致了整个生成成本的提高。同时，手性的保护剂脱除困难，需要用到危险试剂双氧 水，不利于工业放大。
[0012]中国专利CN 109206419公开了沙库比曲中间体及其制备方法和应用，具体如下：
[0013][0014]首先卤代醇与丁二酰亚胺发生Mitsunobu反应，再与酰胺手性辅基反应制备中间体，随后碱性条 件下通过双氧水水解酰胺，接着羧酸与氯化亚砜生成酰氯再与乙醇反应制备相应的羧酸乙酯，最后再通过 水解反应，得到沙库必曲。该专利报道的手性辅基于专利CN 105085322一样，存在生成成本高问题。同 时，后续反应使用双氧水等试剂，量大存在危险，并且废液处理成本高。
[0015]综上所述，现有制备方法中，沙库必曲的制备一方面受到原料、反应试剂、后处理工艺等方面的 限制，另外一方面合成路线长、非对映异构体比例低、环境不友好等问题，导致了生成成本高，操作繁琐， 不利于工业化。通过手性辅基构建碳手性中心，目前专利报道的方法仍存在较多不利于产业化的问题。因 此，开发更有效的手性辅基(chiral auxiliary)技术，高效构建碳手性中心，开发简便、经济和便于工业化 的生成路线，有利于提高沙库必曲的产业化。

技术实现思路

[0016]针对现有技术存在的问题，本专利技术旨在提供通过手性辅基制备沙库必曲中间体及其的制备方法。 该方法原料成本低、合成简便，通过手性辅基(chiral auxiliary)诱导高效构建手性碳中心，非对映异构体 比例高，具备成本低廉，操作工艺简便，环境友好等特点，具有优异的工业应用价值。
[0017]为了实现上述专利技术的目的，本专利技术是通过以下技术方案实行：
[0018]沙库必曲及其中间体与手性辅基的制备方法，包括如下合成路线中的步骤1～11：
[0019][0020]其中，丙酸酯(式VI)和烯丙酸酯(式V)为本专利技术的手性辅基，醇ROH(式X)为手性醇及其类 似物，PG为羟基保护基，式XI化合物与式IV化合物为本专利技术沙库必曲中间体。
[0021]作为优选方案，醇ROH(式X)选自如下所示手性醇中的任意一种：
[0022][0023]作为进一步优选方案，醇ROH(式X)初步优选为式Xa，式Xb，式Xc，式Xd，式Xk和式Xa中的任意一种，进一步优选为式Xa和式Xb中的任意一种。
[0024]作为优选方案，羟基保护基PG选自TMS(三甲基硅基)，TES(三乙基硅基)，TIPS(三异丙基 硅基)，DMIPS(二甲基异丙基硅基)，DEIPS(二乙基异丙基硅基)，TBDMS(叔丁基二甲基硅基)，TBDPS (叔丁基二苯基硅基)中的任意一种，进一步优选为TMS(三甲基硅基)，TBDMS(叔丁基二甲基硅基) 和TBDPS(叔丁基二苯基硅基)中的任意一种，进一步优选为TMS(三甲基硅基)。
[0025]作为优选方案，所述步骤1是由丙酸酐与醇ROH(式X)在有机碱催化下反应生成相应的丙酸酯(式 VI)。
[0026]作为进一步优选方案，步骤1中，所述有机碱选自三乙胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶(DMAP)，3
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甲基吡啶，吡咯，N,N-二异丙基乙胺(DIEA)中的任意一种，进一步优选为4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
[0027]作为进一步优选方案，步骤1中，所述反应选自在四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰 胺或无溶剂条件下进行，进一步优选为四氢呋喃或无溶剂。
[0028]作为进一步优选方案，步骤1中，丙酸酐与醇ROH(式X)的摩尔比为1:1～1:2，进一步优选为1:1～ 1:1.5，再进一步优选为1:1.05～1:1.2。
[0029]作为进一步优选方案，步骤1中，丙酸酐与有机碱的摩尔比为1000:1～1000:100，
进一步优选为 1000:1～1000:50，再进一步优选为1000:1～1000:10。
[0030]作为优选方案，所述步骤2是由丙酸酯(式VI)与羟基保护试剂在强碱试剂作用下制备相应的烯 丙酸酯(式V)。
[0031]作为进一步优选方案，步骤2中，所述羟基保护试剂选自TMSCl(三甲基氯硅基)，TESCl(三 乙基氯硅基)，TIPSCl(三异丙基氯硅基)，DMIPSCl本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.沙库必曲及其中间体与手性辅基的制备方法，其特征在于，包括如下合成路线中的步骤1～11：其中，醇ROH(式X)为手性醇及其类似物，PG为羟基保护基，丙酸酯(式VI)和烯丙酸酯(式V)为本发明的手性辅基，式XI化合物与式IV化合物为本发明的沙库必曲中间体。2.根据权利要求1所述，手性醇ROH(式X)选自如下图所示手性醇中的任意一种：ROH(式X)初步优选为式Xa，式Xb，式Xc，式Xd，式Xk和式Xa中的任意一种，进一步优选为
式Xa和式Xb中的任意一种。3.根据权利要求1所述，羟基保护基PG选自TMS(三甲基硅基)，TES(三乙基硅基)，TIPS(三异丙基硅基)，DMIPS(二甲基异丙基硅基)，DEIPS(二乙基异丙基硅基)，TBDMS(叔丁基二甲基硅基)，TBDPS(叔丁基二苯基硅基)中的任意一种，进一步优选为TMS(三甲基硅基)，TBDMS(叔丁基二甲基硅基)和TBDPS(叔丁基二苯基硅基)中的任意一种，进一步优选为TMS(三甲基硅基)。4.根据权利要求1所述，沙库必曲中间体式XI化合物式IV化合物的制备方法，其特征在于，包括以下合成路径：a)合成路径一：α-氯代醇(式VIII)先和丁二酰亚胺在有机磷试剂和偶氮试剂的存在下发生Mitsunobu反应制备式VII化合物，随后与丙酸酯(式VI)在路易斯酸作用下或与烯丙酸脂(式V)在强碱作用下反应，即可制备式IV化合物,b)合成路径二：α-氯...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑勇鹏，赵金辉，
申请(专利权)人：凯特立斯深圳科技有限公司，
类型：发明
国别省市：