一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种4

【技术实现步骤摘要】
一种4
‑
氯
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑5‑
甲腈的制备方法


[0001]本专利技术属于化学药物中间体的制备领域，具体涉及一种4
‑
氯
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑5‑
甲腈的制备方法。

技术介绍

[0002]吡咯并嘧啶类化合物通常具有良好的生理学和药理学活性，广泛应用于医药合成领域，其中4
‑
氯
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑5‑
甲腈就是该类结构中的典型代表，可以用于合成Raf蛋白激酶抑制剂的化合物5
‑
氰基
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
羧酸甲酯，也可以用于合成治疗自身免疫性疾病的化合物(S)
‑4‑
(2
‑
(5
‑
氯
‑3‑
(2,2
‑
二氟乙基)
‑4‑
氧代
‑
3,4
‑
二氢吡咯并[1,2
‑
f][1,2,4]三嗪
‑2‑
基)氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑5‑
甲腈等。因此开发一条高效、经济、绿色符合工业化生产的合成方法来制备4
‑
氯
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑5‑
甲腈具有重要意义。文献调研发现，目前4
‑
氯
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑5‑
甲腈的合成大体上可以分为以下几类方法：
[0003]方法一：专利WO201280735中报道了一种以5
‑
溴
‑4‑
氯
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶为起始原料，经正丁基锂脱溴，然后与对甲苯磺酰氰发生取代反应得到了目标产物4
‑
氯
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑5‑
甲腈。该方法虽然一步完成反应，但是反应条件苛刻，须在氮气气氛下，低温
‑
78℃下反应，并且甲苯磺酰氰价格昂贵，且副产物较多，需要用硅胶色谱柱分离杂质、纯化产品，故不利于工业化生产。
[0004][0005]方法二：专利US6395733中报道了一种以5
‑
溴
‑4‑
氯
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶为起始原料，经正丁基锂脱溴，然后与对甲苯异硫氰酸酯发生取代反应得到了目标产物4
‑
氯
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑5‑
甲腈。该方法虽然一步完成反应，但是反应条件苛刻，须在干冰
‑
丙酮浴中反应，并且甲苯异硫氰酸酯价格昂贵，且副产物较多，需要用硅胶色谱柱分离杂质、纯化产品，故不利于工业化生产。
[0006][0007]方法三：专利WO2011146882中报道了一种以5
‑
溴
‑4‑
氯
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶为起始原料，首先经正丁基锂脱溴，然后与N,N
‑
二甲基甲酰胺发生甲酰化反应，在经肟化反应，脱水反应生成4
‑
氯
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑5‑
甲腈。该方法反应条件苛刻，须在氮气气氛下，低温
‑
78℃下反应，并且正丁基锂使用时危险性较高，故不利于工业化生产。
[0008]
技术实现思路

[0009]本专利技术针对上述现有技术存在的不足，旨在提供一种4
‑
氯
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑5‑
甲腈的制备方法。本专利技术方法原料价廉易得，合成方法操作简单，反应条件温和，对设备要求较低，技术上可行，经济上合理，性价比较高，适合工业化生产。
[0010]本专利技术4
‑
氯
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑5‑
甲腈的制备方法，包括如下步骤：
[0011]步骤1：利用三氯氧磷和N,N
‑
二甲基甲酰胺制备维尔斯迈尔试剂，然后与4
‑
氯
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶发生甲酰化反应，生成4
‑
氯
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑5‑
甲醛；
[0012]步骤2：将步骤1获得的4
‑
氯
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑5‑
甲醛在碱的作用下与盐酸羟胺发生肟化反应，得到4
‑
氯
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑5‑
甲醛肟；
[0013]步骤3：将步骤2获得的4
‑
氯
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑5‑
甲醛肟在脱水试剂的作用下发生反应生成4
‑
氯
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑5‑
甲腈。
[0014]反应路线如下所示：
[0015][0016]步骤1中，4
‑
氯
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶、N,N
‑
二甲基甲酰胺和三氯氧磷的摩尔比为1.0:1.0
‑
3.0:1.0
‑
5.0。例如1.0:1.0:1.0、1.0:1.5:2.0、1.0:2.0:3.0、1.0:2.5:4.0或1.0:3.0:5.0等。
[0017]步骤2中，4
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4
‑
氯
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑5‑
甲腈的制备方法，其特征在于包括如下步骤：步骤1：利用三氯氧磷和N,N
‑
二甲基甲酰胺制备维尔斯迈尔试剂，然后与4
‑
氯
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶发生甲酰化反应，生成4
‑
氯
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑5‑
甲醛；步骤2：将步骤1获得的4
‑
氯
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑5‑
甲醛在碱的作用下与盐酸羟胺发生肟化反应，得到4
‑
氯
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑5‑
甲醛肟；步骤3：将步骤2获得的4
‑
氯
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑5‑
甲醛肟在脱水试剂的作用下发生反应生成4
‑
氯
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑5‑
甲腈；反应路线如下所示：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1中，4
‑
氯
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶、N,N
‑
二甲基甲酰胺和三氯氧磷的摩尔比为1.0:1.0
‑
3.0:1.0
‑
5.0。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述碱为三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、N,N
‑
二甲基苯胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠中的任意一种或几种的组合。4.据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2中，反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的任意一种或几种的组合。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2中，4
‑
氯
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑5‑
甲醛、碱和盐酸羟胺的摩尔比为1:1.0
‑
1.5:1.0
‑
3.0。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3中，所述脱水试...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟祥明，车梓文，赵晓东，许王强，陈可，
申请(专利权)人：安徽大学，
类型：发明
国别省市：