一种4-氨基烟酸甲酯的高收率合成方法技术

本发明专利技术公开了一种4

【技术实现步骤摘要】
一种4
‑
氨基烟酸甲酯的高收率合成方法


[0001]本专利技术属于化学制药领域，具体涉及一种4
‑
氨基烟酸甲酯的高收率合成方法。

技术介绍

[0002]4‑
氨基烟酸甲酯是一种常用的医药中间体，其传统的合成方法主要由以下两种方法：
[0003]以3
‑
甲基吡啶为起始原料，先氧化生成吡啶氮氧化物，再经硝化、还原引入氨基，氨基保护后，高锰酸钾氧化甲基、氨基去保护，最后进行酯化反应，经七步反应完成4
‑
氨基烟酸甲酯的合成，合成路线如下所示。该法的关键中间体3
‑
甲基
‑4‑
硝基吡啶氮氧化物具有爆炸性，操作不安全；甲基的高锰酸钾氧化、硝基的铁粉还原收率均不高、反应后处理繁琐；氨基的保护、去保护操作不可避免，导致合成路线长，不宜大规模制备。
[0004][0005]以3,4
‑
吡啶二羧酸为原料，先与乙酸酐作用下分子内脱水得3,4
‑
吡啶二甲酸酐，在经氨水氨化、霍夫曼降解、酯化得到目标产物，合成路线如下所示。该方法操作复杂，生产能耗高，收率低，据文献介绍收率为70％左右。
[0006]
技术实现思路

[0007]本专利技术针对现有技术存在的不足，提供了一种4
‑
氨基烟酸甲酯的高收率合成方法。本专利技术以3,4
‑
吡啶二羧酸为原料，先与乙酸酐作用下分子内脱水得3,4
‑
吡啶二甲酸酐，然后第二步溶剂换为二氯甲烷，氨水换为氨气进行氨化，使得本步反应更加完全，3
‑
羧酸
‑4‑
酰胺吡啶中间体的产率提高，接着进行改良型NBS霍夫曼重排反应，最后直接进行水解反应即可得到4
‑
氨基烟酸甲酯。
[0008]本专利技术4
‑
氨基烟酸甲酯的高收率合成方法，包括以下步骤：
[0009]步骤1：将3,4
‑
吡啶二羧酸、乙酸酐加入反应瓶，控制温度115℃反应，TLC监测，约2
‑
3h反应完毕后，减压浓缩，蒸去乙酸和乙酸酐，剩余油状物冷却至室温变为固体，得到3,4
‑
吡啶二甲酸酐；
[0010]步骤2：将3,4
‑
吡啶二甲酸酐溶于溶剂中，室温下(20℃
‑
30℃)通入氨气进行反应，TLC监测，约2
‑
3h反应完毕后，用盐酸调pH至4左右，有固体析出，过滤后再用蒸馏水洗涤，抽滤烘干得3
‑
羧酸
‑4‑
酰胺吡啶；
[0011]步骤3：将3
‑
羧酸
‑4‑
酰胺吡啶、碱和甲醇加入带有回流装置的圆底三口烧瓶中，升温至65℃，回流15min后，缓慢加入氧化剂，继续回流反应，通过TLC监测，约1.5h反应完毕
后，直接进行下一步反应，加入一定催化量的酸和两个当量的蒸馏水(以3
‑
羧酸
‑4‑
酰胺吡啶为基准)，继续加热回流，点板观察，反应完毕后，乙酸乙酯萃取，减压弄缩，蒸去溶剂，烘干得4
‑
氨基烟酸甲酯。
[0012]步骤2中，所述溶剂为二氯甲烷。
[0013]步骤2中，盐酸的浓度为20％。
[0014]步骤3中，所述氧化剂为NBS，所述碱为甲醇钠。
[0015]步骤3中，4
‑
(氨基羰基)
‑3‑
吡啶羧酸和甲醇钠的摩尔比为1:2，4
‑
(氨基羰基)
‑3‑
吡啶羧酸和NBS的摩尔比为1:1.1。
[0016]步骤3中，所述酸一般为强酸，如盐酸、硫酸等。
[0017]步骤3中，前一步反应完成后可以直接进行下一步水解反应，减少步骤操作，并提高产率。
[0018]本专利技术合成路线如下所示：
[0019][0020]本专利技术合成方法以3,4
‑
吡啶二羧酸为原料，经过分子内脱水取代、氨气氨化、改良型NBS霍夫曼重排后水解得到所述4
‑
氨基烟酸甲酯，操作更加简单，反应条件温和，总收率高，具有极高的应用价值。
附图说明
[0021]图1为本专利技术所用原料3,4
‑
吡啶二羧酸的核磁共振氢谱图。
[0022]图2为本专利技术所得产品4
‑
氨基烟酸甲酯的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
[0023]下面通过具体的实施例对本专利技术技术方案作进一步阐述，这些实施例只是为了说明问题，并不是一种限制。
[0024]实施例1：
[0025]本实施例中4
‑
氨基烟酸甲酯的高收率合成方法包括以下步骤：
[0026]1、3,4
‑
吡啶二甲酸酐的合成
[0027]将3,4
‑
吡啶二羧酸(70g,0.42mol)和乙酸酐(180ml,1.91mol)加入反应瓶中，油浴加热至115℃，搅拌反应，TLC监测，约2
‑
3h后反应完毕，减压浓缩，剩余的油状物降至室温变为固体，得到3,4
‑
吡啶二甲酸酐55g,收率87.8％,HPLC纯度为98％。
[0028]2、3
‑
羧酸
‑4‑
酰胺吡啶的合成
[0029]将上述3,4
‑
吡啶二甲酸酐(50g,0.34mol)和200ml二氯甲烷加入反应瓶中，室温下(20℃
‑
30℃)通入氨气进行反应，TLC监测，约2
‑
3h后反应完毕，用盐酸调pH至4左右，有固体物析出，过滤，蒸馏水洗涤，干燥后得3
‑
羧酸
‑4‑
酰胺吡啶51.3g,收率90.8％,HPLC纯度为98.4％。
[0030]3、4
‑
氨基烟酸甲酯的合成
[0031]将3
‑
羧酸
‑4‑
酰胺吡啶(20g,0.12mol)、甲醇钠(13g,0.24mol)和100ml甲醇加入带有回流装置的圆底三口烧瓶中，升温至65℃，回流15min后，缓慢加入NBS(23.5g,0.132mol),继续回流反应，TLC监测，约1.5h后反应完毕，加入15ml盐酸和5ml的蒸馏水，继续加热回流，点板观察，约0.5h反应完毕，用乙酸乙酯萃取三次，减压浓缩，蒸去溶剂，固体烘干得4
‑
氨基烟酸甲酯16.1g,收率88.2％，HPLC纯度99.3％。
[0032]1H NMR(400MHz,DMSO
‑
d6)δ8.66(s,1H),8.06(d,J＝5.9Hz,1H),7.24(s,2H),6.68(d,J＝6.2Hz,1H),3.81(s,3H).
[0033]实施例2：
[0034]本实施例中4
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4
‑
氨基烟酸甲酯的高收率合成方法，其特征在于：以3,4
‑
吡啶二羧酸为原料，经过分子内脱水取代、氨气氨化、改良型NBS霍夫曼重排后水解得到目标产物4
‑
氨基烟酸甲酯；合成路线如下所示：2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于包括以下步骤：步骤1：将3,4
‑
吡啶二羧酸、乙酸酐加入反应瓶，控制温度115℃反应，TLC监测反应完毕，减压浓缩，蒸去乙酸和乙酸酐，剩余油状物冷却至室温变为固体，得到3,4
‑
吡啶二甲酸酐；步骤2：将3,4
‑
吡啶二甲酸酐溶于溶剂中，室温下通入氨气进行反应，TLC监测反应完毕，用盐酸调pH至4，有固体析出，过滤后再用蒸馏水洗涤，抽滤烘干得3
‑
羧酸
‑4‑
酰胺吡啶；步骤3：将3
‑
羧酸
‑4‑
酰胺吡啶、碱和甲醇加入带有回流装置的圆底三口烧瓶中，升温至65℃，回流15min后，缓慢加入氧化剂，继续回...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟祥明，赵晓东，车梓文，许王强，陈可，
申请(专利权)人：安徽大学，
类型：发明
国别省市：