一种吖庚环并[4,5-b]吲哚化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种吖庚环并[4,5

A preparation method of acroheptenocyclo [4,5-b] indole compound

【技术实现步骤摘要】
一种吖庚环并[4,5
‑
b]吲哚化合物的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，具体涉及一种吖庚环并[4,5
‑
b]吲哚化合物的制备方法。

技术介绍

[0002]吖庚环并[4,5
‑
b]吲哚(azepino[4,5
‑
b]indole)骨架结构存在于多种活性天然产物结构中，例如伊博格碱(ibogaine)、伊博胺(ibogamine)、狗牙花定(coronaridine)、18
‑
MC(18
‑
OMe
‑
coronaridine)及伊博格碱(noribogaine)等中均含有吖庚环并[4,5
‑
b]吲哚(azepino[4,5
‑
b]indole)骨架结构，它们具有显著的抗药物成瘾活性(参见a)Maillet,E.L.；Milon,N.；Heghinian,M.D.；Fishback,J.；Sch
ü
rer,S.C.；Garamszegi,N.；Mash,D.C.Neuropharmacology 2015,99,675
‑
688.b)Glue,P.；Lockhart,M.；Lam,F.；Hung,N.；Hung,C.
‑
T.；Friedhoff,L.J.Clin.Pharmacol.2015,55,189
‑
194.等文献)。
[0003]吖庚环并[4,5
>‑
b]吲哚结构的构筑对此类药物活性分子相关中间体的合成具有重要意义，已报道的合成方法主要利用亲电取代反应、Pd催化还原性Heck反应、氨基与羰基的缩合反应、光敏自由基反应、Kuehne六元环重排扩环反应、Diels
‑
Alder反应、Mannich反应、酰胺化环化、[1,2]‑
Stevens重排反应、Ir
‑
催化烯丙基化去芳构化/retro
‑
Mannich/水解串联反应等方法。这些方法为相关天然产物的全合成提供了有效手段，所需原料以及合成的结构各有特点，但目前并没有通用的构筑方法，所以发展新的吖庚环并[4,5
‑
b]吲哚(azepino[4,5
‑
b]indole)骨架结构及相关化合物的合成方法仍具有重要意义。

技术实现思路

[0004]针对现有技术存在的上述不足，本专利技术的目的在于提供一种吖庚环并[4,5
‑
b]吲哚化合物的制备方法，以解决现有技术原料成本高、反应条件苛刻、制备方法复杂的问题。
[0005]为了解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：
[0006]一种吖庚环并[4,5
‑
b]吲哚化合物的制备方法，以色胺或其衍生物为起始原料，经过侧链烷基的NH2基团的保护，吲哚环上的NH基团的保护，侧链烷基上的NH基团进行烯丙基化得到烯丙基衍生物，所述烯丙基衍生物的烯烃发生复分解反应制得相应的烯丙醛化合物，所述烯丙醛化合物在路易斯酸催化剂作用下发生形式上的分子内迈克尔加成反应，生成所述吖庚环并[4,5
‑
b]吲哚化合物，其反应通式为：
[0007][0008]其中，R为氢、烷基、甲氧基、卤素元素；R1为烷基、苄基或含有苄基的基团；X为I、Br、Cl或OTs中的一种。
[0009]优选地，所述色胺或其衍生物、三乙胺和4
‑
甲苯磺酰氯化合物在惰性气体保护下进行反应，纯化后得到化合物2，其中，色胺或其衍生物、三乙胺和4
‑
甲苯磺酰氯化合物的摩尔比为1:(2～5):(1～1.2)，其反应方程式为：
[0010][0011]其中，TsCl的结构式为TEA为三乙基胺。
[0012]优选地，所述的吲哚环上的NH基团的保护为将化合物2溶于有机溶剂中，在室温和搅拌下缓慢加入NaH进行反应，冷却反应液再缓慢滴加R1X继续反应，反应结束后对产物进行纯化得到化合物3，其中，化合物2、NaH和R1X的摩尔比为1:(3～5):(1～1.2)，其反应方程式为：
[0013][0014]优选地，在惰性气体保护下，将化合物3溶于有机溶剂中，在室温和搅拌条件下滴加NaH进行反应，冷却反应液再缓慢滴加烯丙基溴继续反应，反应结束后对产物进行纯化得到化合物4，其中，化合物3、NaH和烯丙基溴的摩尔比为1:(1～2):(1～1.2)，其反应方程式为：
[0015][0016]优选地，在惰性气体保护下，将化合物4溶于有机溶剂中，在室温条件下加入巴豆醛或丙烯醛和Hoveyda
‑
Grubbs II催化剂，加热到40℃反应，反应结束后对产物进行提纯得
到化合物5，所述的化合物4、Hoveyda
‑
Grubbs II催化剂和巴豆醛的摩尔比为1:(0.01～0.1):(5～15)，其反应方程式如下：
[0017][0018]优选地，在惰性气体保护下，将化合物5溶于有机溶剂中，在室温下加入Cu(OTf)2催化剂进行反应，反应结束后对反应产物进行提纯，得到化合物6，即为所述吖庚环并[4,5
‑
b]吲哚化合物，其中，化合物5和Cu(OTf)2催化剂的摩尔比为1：(0.1～0.2)，其反应方程式如下：
[0019][0020]与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：
[0021]1、本专利技术利用简单易得的原料，通过常见易操作的化学转化方法制备合适的反应前体，并利用路易斯酸催化的方法，以分子内形式迈克尔加成的策略构建了吖庚环并[4,5
‑
b]吲哚骨架结构中关键的七元环结构，从而制备得到易于衍生化的重要有机合成中间体。
[0022]2、本专利技术中采用的是价廉易得的原料，整个反应路线温和，操作简单，不需要严苛的反应条件，而且大部分反应过程均在室温下进行，产物的收率较高，制备得到的吖庚环并[4,5
‑
b]吲哚结构上有多个可以衍生化的位点，具有很好的应用前景。
附图说明
[0023]图1为化合物6a的1H NMR谱图。
[0024]图2为化合物6a的
13
C NMR谱图。
[0025]图3为化合物6b的1H NMR谱图。
[0026]图4为化合物6b的
13
C NMR谱图。
[0027]图5为化合物6c的1H NMR谱图。
[0028]图6为化合物6c的
13
C NMR谱图。
具体实施方式
[0029]下面将结合附图和实施例对本专利技术作进一步说明。
[0030]一、一种吖庚环并[4,5
‑
b]吲哚化合物的制备方法
[0031]以色胺或其衍生物为起始原料，经过侧链烷基的NH2基团的保护，吲哚环上的NH基团的保护，侧链烷基上的NH基团进行烯丙基化得到烯丙基衍本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吖庚环并[4,5
‑
b]吲哚化合物的制备方法，其特征在于，以色胺或其衍生物为起始原料，经过侧链烷基的NH2基团的保护，吲哚环上的NH基团的保护，侧链烷基上的NH基团进行烯丙基化得到烯丙基衍生物，所述烯丙基衍生物的烯烃发生复分解反应制得相应的烯丙醛化合物，所述烯丙醛化合物在路易斯酸催化剂作用下发生形式上的分子内迈克尔加成反应，生成所述吖庚环并[4,5
‑
b]吲哚化合物，其反应通式为：其中，R为氢、烷基、甲氧基、卤素元素；R1为烷基、苄基或含有苄基的基团；X为I、Br、Cl或OTs中的一种。2.根据权利要求1所述吖庚环并[4,5
‑
b]吲哚化合物的制备方法，其特征在于，所述色胺或其衍生物、三乙胺和4
‑
甲苯磺酰氯化合物在惰性气体保护下进行反应，纯化后得到化合物2，其中，色胺或其衍生物、三乙胺和4
‑
甲苯磺酰氯化合物的摩尔比为1:(2～5):(1～1.2)，其反应方程式为：其中，TsCl的结构式为TEA为三乙基胺。3.根据权利要求1所述吖庚环并[4,5
‑
b]吲哚化合物的制备方法，其特征在于，所述的吲哚环上的NH基团的保护为将化合物2溶于有机溶剂中，在室温和搅拌下缓慢加入NaH进行反应，冷却反应液再缓慢滴加R1X继续反应，反应结束后对产物进行纯化得到化合物3，其中，化合物2、NaH和R1X的摩尔比为1:...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑安全，周婷婷，陈惠渝，李长庚，
申请(专利权)人：重庆理工大学，
类型：发明
国别省市：