一种含有三氟甲基的吡唑啉酮类化合物制备方法技术

本发明专利技术公开了一种含有三氟甲基的吡唑啉酮类化合物制备方法，式Ⅱ所示1，1，1

【技术实现步骤摘要】
一种含有三氟甲基的吡唑啉酮类化合物制备方法


[0001]本专利技术涉及化学合成领域，具体涉及一种含有三氟甲基的吡唑啉酮类化合物制备方法。

技术介绍

[0002]吡唑啉酮化合物具有独特的五元杂环结构，在药物研发、配位化学、和功能材料合成领域都有着重要的应用。目前已经报道的多种含有吡唑啉酮结构的分子都表现出了优异的生物活性。因此，对吡唑啉酮及其衍生物的研究引起了化学工作者的广泛关注，特别是针对该结构的不对称官能团化更是当前有机化学领域的研究热点。
[0003][0004]含有吡唑啉酮结构的生物活性分子
[0005]不对称烯丙基化是对潜在的活性分子进行不对称转化的重要手段。龚流柱课题组在2013年率先报道了吡唑啉酮衍生物的不对称烯丙基化。该方法以烯丙醇为烯丙基供体，通过钯催化剂和手性配体及手性磷酸的协同催化，成功实现了吡唑啉酮衍生物的不对称烯丙基化，该方法收率高、立体选择性好。在此基础上，他们课题组又报道了利用丙烯类衍生物为烯丙基供体的合成方法，通过钯催化剂和手性配体的催化，同样实现了吡唑啉酮衍生物的不对称烯丙基化。蒋高喜课题组报道了吡唑啉酮衍生物的选择性不对称烯丙基化反应。该方法以联烯醚为烯丙基供体，通过手性催化剂(手性钯催化剂或者手性小分子催化剂)调控，可以选择性的得到不同种类烯丙基烷基化的手性吡唑啉酮衍生物，反应收率高、区域选择性和立体选择性优异。王保民课题组报道了手性磷酸催化的吡唑啉酮衍生物的不对称烯丙基化反应。该方法以联烯基酰胺为烯丙基供体，在手性磷酸的催化下即可完成吡唑啉酮衍生物的不对称烯丙基化，产物收率高、立体选择性好。
[0006][0007]已经报道的吡唑啉酮的不对称烯丙基化
[0008]尽管针对吡唑啉酮衍生物的不对称烯丙基化反应已经取得了上述突破，但吡唑啉酮衍生物的不对称三氟甲基烯丙基化反应目前仍未报道，甚至广泛适用的三氟甲基烯丙基化试剂也鲜有报道。考虑到在活性分子中引入三氟甲基基团往往可以正向地改变其性质，所以合成一类广泛适用的三氟甲基烯丙基化试剂并将其应用于吡唑啉酮衍生物的不对称官能团化具有重要的科学意义。

技术实现思路

[0009]本专利技术通过成本低、原料广泛易得的合成方法提供一种广泛适用的三氟甲基取代的烯基酯反应砌块1，1，1
‑
三氟丁
‑2‑
烯
‑2‑
基酯化合物。1，1，1
‑
三氟丁
‑2‑
烯
‑2‑
基酯化合物作为有机合成砌块，可以应用于吡唑啉酮类化合物不对称三氟甲基烯丙基化反应。
[0010]一种式Ⅱ所示1，1，1
‑
三氟丁
‑2‑
烯
‑2‑
基酯化合物：
[0011][0012]式Ⅱ所示1，1，1
‑
三氟丁
‑2‑
烯
‑2‑
基酯化合物，可以按照如下反应制备：
[0013][0014]根据上述反应式，为获得1，1，1
‑
三氟丁
‑2‑
烯
‑2‑
基酯化合物的制备方法，其包括以下步骤：
[0015](1)惰性气体保护下，将式Ⅳ所示3
‑
芳基
‑1‑
取代
‑1‑
丙酮与三氟乙酸乙酯按摩尔比1:1～1:3，在相对于3
‑
芳基
‑
1取代酮1.0～3.0倍当量金属氢化物，比如氢化钠的存在下，于有机溶剂中，在室温至回流条件下，反应1～24小时。
[0016](2)惰性气体保护下，将步骤(1)中反应液降温至0℃～室温，缓慢滴加相对于3
‑
芳基
‑1‑
取代
‑1‑
丙酮1.0～3.0倍当量的式
Ⅴ
酰氯或式
Ⅵ
酸酐化合物，反应5分钟～3小时后，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，减压条件下旋蒸除去溶剂，硅胶柱层析分离得到目标产物。
[0017]所述有机溶剂，选自乙二醇二甲醚、四氢呋喃、正己烷、甲基叔丁基醚或甲苯；优选的，式Ⅳ化合物与有机溶剂的量之比为1mmol:(5～15)mL。
[0018]一种式Ⅰ所示吡唑啉酮化合物的制备方法，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物在催化剂、手性配体和有机碱存在下反应得到式Ⅰ化合物，
[0019][0020]其中，催化剂选自钯催化剂，优选醋酸钯或烯丙基氯化钯二聚物。
[0021]其中，手性配体选自有机磷手性配体，优选(R)
‑
1,1'
‑
联萘
‑
2,2'
‑
双二苯膦、(S)
‑
2,2'
‑
双[双(4
‑
甲基苯基)膦]‑
1,1'
‑
联萘或(R)
‑
(+)
‑
4,4'
‑
双(二苯基膦)
‑
3,3'
‑
二(1,2
‑
亚甲基二氧苯)。
[0022]其中，有机碱选自1,8
‑
二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一
‑7‑
烯。
[0023]其中，反应溶剂选自1,4
‑
二氧六环、甲苯、二氯甲烷、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或乙腈。
[0024]其中，催化剂的用量为式Ⅲ化合物的5mol％～30mol％，手性配体的用量为式Ⅲ化合物的5mol％～30mol％。
[0025]其中，催化剂和手性配体按摩尔比1:1～1:3。
[0026]其中，有机碱的用量为式Ⅲ化合物的1.0～3.0倍当量。
[0027]本专利技术中，R选自C2‑5烷酰基、苯甲酰基或叔丁氧羰基；
[0028]Ar选自其中X取自O、S或N(CH3)；n＝1、2、3、4、5，波浪线处为连接位置；R2选自H、C1～C6烷基、苯基、卤素、三氟甲基、三
氟甲氧基、C1～C4烷氧基、C2～C5酯基或氰基；
[0029]R1选自叔丁基、异丙基、C1～C6烷基、其中n＝1、2、3、4、5，波浪线处为连接位置；
[0030]R2选自H、C1～C6烷基、苯基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C4烷氧基、C2～C5酯基或氰基；
[0031]R3选自C1～C6烷基、其中X取自O、S或N(CH3)；n＝1、2、3、4、5，波浪线处为连接位置；R2选自H、C1～C6烷基、苯基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C4烷氧基、C2～C5酯基或氰基；
[0032]R4选自其中X取自O、S或N(CH3)；n＝1、2、3、4、5，波浪线处为连接位置；R2选自H、C1～C6烷基、苯基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C4烷氧基、C2～C5酯基、氰基或硝基。
[0033]本专利技术最优的反应条件是：氩气保护下，Pd(OAc)2(10mol％)和(R)
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物在催化剂、手性配体和有机碱存在下反应得到式Ⅰ化合物，其中，R选自C2
‑
5烷酰基、苯甲酰基或叔丁氧羰基；Ar选自其中X选自O、S或N(CH3)；n＝1、2、3、4、5，波浪线处为连接位置；R2选自H、C1～C6烷基、苯基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C4烷氧基、C2～C5酯基或氰基；R3选自C1～C6烷基、其中X取自O，S，N(CH3)；n＝1、2、3、4、5，波浪线处为连接位置；R2选自H、C1～C6烷基、苯基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C4烷氧基、C2～C5酯基或氰基；R4选自其中X取自O，S，N(CH3)；n＝1、2、3、4、5，波浪线处为连接位置；R2选自H、C1～C6烷基、苯基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C4烷氧基、C2～C5酯基、氰基或硝基。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，催化剂选自钯催化剂，优选醋酸钯或烯丙基氯化钯二聚物。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，手性配体选自有机磷手性配体，优选(R)
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1,1'
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联萘
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2,2'
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双二苯膦、(S)
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2,2'
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双[双(4
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甲基苯基)膦]
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1,1'
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联萘或(R)
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(+)
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4,4'
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双(二苯基膦)
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3,3'
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二(1,2
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亚甲基二氧苯)。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：周宇涵，李栋，王保民，曲景平，冯芮茂，奚灏瀛，张成海，
申请(专利权)人：美罗药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：