一种用于抗体偶联药物连接子LND1067的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种用于抗体偶联药物连接子LND1067的合成方法。该合成方法包括：将LND1067

【技术实现步骤摘要】
一种用于抗体偶联药物连接子LND1067的合成方法


[0001]本专利技术涉及一种药物的合成方法，尤其涉及一种抗体偶联药物连接子LND1067的合成方法，属于药物化学合成


技术介绍

[0002]抗体药物偶联物(Antibody drug conjugate，简称ADC)是一类新型的抗肿瘤药物，其原理是将细胞毒素连接在抗体上，通过抗体对癌细胞表面特定抗原的识别，通过内吞作用进入癌细胞，从而将细胞毒素运输到靶点，达到靶向性治疗恶性肿瘤的目的。ADC与传统的小分子抗肿瘤药物相比，因能借助抗体的靶向识别性与毒素的高活性，故更具备特异性和有效性。
[0003]ADC包括三个不同的组成部分，即抗体、连接子和细胞毒素。抗体实现靶向性，连接子保证ADC在血液转运过程中的稳定性，而到达作用靶点后，细胞毒素发挥对癌细胞的杀伤作用。根据作用机制的不同，适用于ADC的毒素分为微管类抑制剂(Microtubule inhibitors)，DNA损伤剂(DNA damaging agents)，RNA聚合酶抑制剂(RNA polymerase inhibitors)等。
[0004]目前，市场上销售和临床试验中的ADC所采用的毒素主要为微管类抑制剂，主要包括DNA拓扑异构酶I(topoisomerase I)抑制剂设计的化合物，比如Dxd，以及基于美登素(Maytansine
‑
based)设计的化合物，比如DM1和DM4。连接子方面，主要为不可裂解型，如甘氨酸
‑
甘氨酸
‑
苯丙氨酸
‑
甘氨酸
‑
瓜氨酸(GGFG
‑
Acid)和4
‑
(4
‑
马来酰亚胺基苯基)丁酸琥珀酰亚胺酯(LND1067
‑
L2)，经过溶酶体水解后，药物仍然具有活性，并通过连接区与某个氨基酸残基结合在一起。
[0005]LND1067作为用于抗体偶联药物的连接子，结构式如下：
[0006][0007]目前LND1067的合成方法都需要经过中间体LND1067
‑
2的合成步骤，而LND1067
‑
2的主要合成方法为：
[0008][0009]上述合成方法中的中间体LND1067
‑2‑
1合成收率较低，直接影响LND1067
‑
2的合
成，进而影响LND1067的合成收率。

技术实现思路

[0010]为了解决上述技术问题，本专利技术的目的在于提供一种收率高、易于放大生产的LND1067的合成方法。
[0011]为了实现上述技术目的，本专利技术提供了一种用于抗体偶联药物连接子LND1067的合成方法，该合成方法包括以下步骤：
[0012]将LND1067
‑
L1与LND1029(DX8951)在溶剂中反应，反应液过反相柱，纯化得到LND1067
‑
1；
[0013]将LND1067
‑
1与二乙胺(DEA)在DMF中反应，反应液减压除去二乙胺，过反相柱，纯化得到LND1067
‑
2；
[0014]将LND1067
‑
2、LND1067
‑
L2和N，N
‑
二异丙基乙胺(DIPEA)在反应溶剂中反应，反应液过反相柱纯化，得到用于抗体偶联药物连接子LND1067。
[0015]本专利技术的用于抗体偶联药物连接子LND1067的合成方法，包括如下反应步骤：
[0016][0017]本专利技术的合成方法中包括制备LND1067
‑
1的步骤。
[0018][0019]在本专利技术的一具体实施方式中，制备LND1067
‑
1时，包括以下步骤：
[0020]将LND1029溶于溶剂中，室温下搅拌5min
‑
10min；加入LND1067
‑
L1，降温到
‑
5℃至5℃搅拌3min
‑
5min；加入HATU，在0℃
‑
5℃下反应1h
‑
3h，得到LND1067
‑
1。
[0021]在本专利技术的一具体实施方式中，LND1029与LND1067
‑
L1混合摩尔当量比为1.0eq：1.2eq
‑
2.0eq(优选为1.0eq：1.4eq)。
[0022]本专利技术的合成方法中包括制备LND1067
‑
2的步骤。
[0023][0024]在本专利技术的一具体实施方式中，制备LND1067
‑
2时，包括以下步骤：
[0025]将LND1067
‑
1溶于DMF中，室温搅拌3min
‑
5min；
[0026]降温至0℃
‑
5℃搅拌3min
‑
5min；加入二乙胺，保温0℃
‑
5℃反应0.5h
‑
1h，得到LND1067
‑
2。
[0027]在本专利技术的一具体实施方式中，LND1067
‑
1与二乙胺的混合摩尔当量比为leq：10eq
‑
20eq。
[0028]本专利技术的合成方法中包括制备LND1067的步骤。
[0029][0030]在本专利技术的一具体实施方式中，制备LND1067时，包括以下步骤：
[0031]将LND1067
‑
2溶于溶剂中，加入LND1067
‑
L2降温到
‑
5℃至0℃搅拌3min
‑
5min，加入N，N
‑
二异丙基乙胺(DIPEA)，在
‑
5℃至0℃下反应0.5h
‑
1h，得到用于抗体偶联药物连接子LND1067。
[0032]在本专利技术的一具体实施方式中，LND1067
‑
2、LND1067
‑
L2、N，N
‑
二异丙基乙胺的混合摩尔当量比为1.0eq：1.0eq
‑
1.5eq：1.5eq
‑
2.5eq(优选1.0eq：1.0eq：2.0eq)。
[0033]在本专利技术的一具体实施方式中，采用的溶剂为DCM、THF或DMF。
[0034]在本专利技术的一具体实施方式中，本专利技术的用于抗体偶联药物连接子LND1067的合成方法包括以下步骤。
[0035]LND1067
‑
1的合成
[0036]取LND1029于反应瓶中，无水DMF和DIPEA，室温下搅拌5
‑
10min；LND1067
‑
L1加入反应瓶，然后反应体系转移至低温本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于抗体偶联药物连接子LND1067的合成方法，该合成方法包括以下步骤：将LND1067
‑
L1与LND1029在溶剂中反应，反应液过反相柱，纯化得到LND1067
‑
1；将所述LND1067
‑
1与二乙胺在DMF中反应，反应液减压除去二乙胺，过反相柱，纯化得到LND1067
‑
2；将所述LND1067
‑
2、LND1067
‑
L2和N，N
‑
二异丙基乙胺在溶剂中反应，反应液过反相柱，纯化得到所述用于抗体偶联药物连接子LND1067。2.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述制备LND1067
‑
1时，包括以下步骤：将LND1029溶于溶剂中，室温下搅拌5min
‑
10min；加入LND1067
‑
L1，降温到
‑
5℃至5℃搅拌3min
‑
5min；加入HATU，在0℃
‑
5℃下反应1h
‑
3h，得到所述LND1067
‑
1。3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其中，所述LND1029与LND1067
‑
L1混合摩尔当量比为1.0eq∶1.2eq
‑
2.0eq。4.根据权利要求1所述的合成方法，其中，制备LND1067
‑
2时，包括以下步骤：将...

【专利技术属性】
技术研发人员：孔令配，李海泓，
申请(专利权)人：联宁苏州生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：