用于确定针对癌症患者的治疗的方法技术

披露了用于确定针对癌症患者的治疗的方法，该方法包括测量用于梯度增强机器学习分析的多种临床病理学标记物浓度。的多种临床病理学标记物浓度。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于确定针对癌症患者的治疗的方法


[0001]本专利技术总体上涉及治疗癌症患者的方法。

技术介绍

[0002]新的抗癌治疗剂，例如免疫肿瘤治疗剂(IO)，靶向DNA损伤修复系统的药物等的开发需要投入大量的时间和资源以鉴定潜在有效的候选药物。然而，在将这些候选物加入现有的已批准抗癌治疗的医疗设备之前，必须证明它们在临床试验中既安全又有效。本过程的最初步骤是进行I期临床试验，该试验旨在关注药物安全性。
[0003]这些I期临床试验招募可能潜在地受益于参与试验的患者，通常是因为这些患者的标准护理治疗失败。在许多临床试验中，不管所测试的治疗类型或其预期适应症如何，参与者的子集由于多种原因而不能完成研究。例如，一些患有显著晚期基础疾病的患者可能进入临床试验，或者可能具有继发性或其他与其癌症不相关的病理病症。
[0004]在IO I期临床试验(例如作为单一疗法的PD
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1或PD
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L1(PDx)研究)的背景下，几乎20％的被招募参与的患者在开始研究的2
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3个月内死亡，即使理想地大多数此类试验持续超过2
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3个月。因此，为了参与IO I期临床试验，患者的预期寿命应超过24周，并且不存在早期死亡风险(EM；定义为预期寿命小于24周)。在许多随机临床试验中已经观察到EM现象，这些试验在晚期或转移性癌症患者中将ICI与主动比较组进行比较，甚至具有最终有利于ICI治疗的整体益处(Champiat等人2018)。虽然此现象的确切病因尚未明确地确定，但其特征在于在早期治疗期间死亡率似乎不成比例地更高，在这段期间，对照组中有利于存活，随后总存活(OS)的后续益处有利于ICI治疗组。这通常在临床数据中通过“Kaplan
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Meier曲线的交叉”来反映，这表明患者亚群具有较高EM风险，其肿瘤生长的进展速率可能需要化疗的细胞毒性肿瘤减灭效应。
[0005]因此，更好地预测给定患者的早期死亡风险以更好地告知对其个体临床状态的适当治疗具有重大的治疗意义。在参与I期临床试验的显著大量患者中意外的快速疾病进展或另一潜在病理病症的恶化可降低检测所测试治疗剂的早期功效信号的能力，由于患者过早退出而延迟剂量递增，混淆功效的预测性生物标记物的分析，以及在随机试验中削弱相对于比较物的功效。这还可以防止患者在I期临床试验之外获得可能延长生命的治疗干预。如果这样的患者将接受纠正或缓解基础病症的治疗性干预，则他们可以完全受益于试验参与。因此，需要用于预测抗癌治疗剂临床试验的患者的EM的改进的预后方法。
[0006]免疫检查点抑制剂(ICI)正极大地改变着许多类型的癌症(包括黑素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、肾细胞癌(RCC)、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、尿路上皮癌(UC)和霍奇金淋巴瘤)的治疗，并且与长期的肿瘤反应相关。为了有助于该目的，本文提供了新的预后评分，免疫即时指数(3i评分)，其使用常规收集的基于血液的因素的治疗前测量来预测患者的早期死亡风险，并优化使用ICI治疗患者的效益风险预测。

技术实现思路

[0007]如下所述，在第一方面，本专利技术提供了一种治疗患有癌症的患者的方法，其包括：a)测定患者的多种临床病理学标记物的浓度；b)向梯度增强机器学习模型提供多种临床病理学标记物的测定浓度；c)从梯度增强机器学习模型接收患者是否可能在12周内死亡的预测；和d)如果预测表明患者不可能在12周内死亡，则向患者施用抗癌治疗剂。
[0008]在第一方面的一个实施例中，多种临床病理学标记物包括以下的一种或多种：年龄、白蛋白(g/L)、丙氨酸磷酸酶(U/L)、丙氨酸转氨酶(U/L)、天冬氨酸转氨酶(U/L)、嗜碱性粒细胞(103/μL)、嗜碱性粒细胞/白细胞(％)、胆红素(μmol/L)、体重指数、钙(mmol/L)、氯化物(mmol/L)、嗜酸性粒细胞(103/μL)、嗜酸性粒细胞/白细胞(％)、γ
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谷氨酰转移酶(U/L)、葡萄糖(mmol/L)、血细胞比容(％)、血红蛋白(g/L)、钾(mmol/L)、乳酸脱氢酶(U/L)、肝转移(是/否)、淋巴细胞(103/μL)、淋巴细胞/白细胞(％)、镁(mmol/L)、单核细胞(103/μL)、单核细胞/白细胞(％)、中性粒细胞(103/μL)、中性粒细胞/白细胞(％)、中性粒细胞/淋巴细胞(％)、血小板(103/μL)、蛋白质(g/L)、性别、钠(mmol/L)、促甲状腺激素(mU/L)、肿瘤大小、尿酸(mmol/L)和白细胞(103/μL)。
[0009]在第一方面的另一个实施例中，多种临床病理学标记物包括中性粒细胞/白细胞(％)、中性粒细胞(103/μL)、白蛋白(g/L)、乳酸脱氢酶(U/L)、天冬氨酸转氨酶(U/L)和/或γ
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谷氨酰转移酶(U/L)。
[0010]在第一方面的一个实施例中，该方法还包括从患者中取样。
[0011]在第一方面的一个实施例中，样品包括组织活检、脑脊液、淋巴、全血、血清、血细胞、尿液、汗液、眼泪、唾液和/或粪便。
[0012]在第一方面的一个实施例中，从取自患者的样品中测定多种临床病理学标记物中的一种或多种的浓度。
[0013]在第一方面的一个实施例中，抗癌治疗剂包括顺铂、吉西他滨、甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星、顺铂(MVAC)、卡铂、紫杉烷、替莫唑胺、达卡巴嗪、长春氟宁、多西他赛、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、维罗非尼、厄洛替尼、阿法替尼、西妥昔单抗、贝伐单抗、吉非替尼和/或培美曲塞。
[0014]在第一方面的一个实施例中，抗癌治疗剂包含免疫检查点抑制剂。
[0015]在第一方面的一个实施例中，免疫检查点抑制剂包括抗CTLA
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4抗体、抗PD
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1抗体、和/或抗PD
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L1抗体。
[0016]在第一方面的一个实施例中，抗CTLA
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4抗体是曲美木单抗或伊匹单抗。
[0017]在第一方面的一个实施例中，抗PD
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1抗体是REGN2810、SHR1210、IBI308、PDR001、纳武单抗、派姆单抗、抗PD
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1、BGB
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A317、BCD
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100或JS001。
[0018]在第一方面的一个实施例中，抗PD
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L1抗体包含度伐鲁单抗、阿维鲁单抗、阿特珠单抗或KNO35。
[0019]在第一方面的另一实施例中，该方法还包括确定患者的癌症类型，并且还向梯度增强机器学习模型提供所确定的癌症类型。
[0020]在第二方面，本专利技术提供了一种治疗患有癌症的患者的方法，其包括：a)测定患者的多种临床病理学标记物的浓度；b)向梯度增强机器学习模型提供多种临床病理学标记物的测定浓度；c)从梯度增强机器学习模型接收患者是否具有不良免疫适合度的预测；和d)
如果预测表明患者不具有不良免疫适合度，则向患者施用抗癌本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患有癌症的患者的方法，该方法包括：a)测定该患者的多种临床病理学标记物的浓度；b)向梯度增强机器学习模型提供该多种临床病理学标记物的测定浓度；c)从该梯度增强机器学习模型接收该患者是否可能在12周内死亡的预测；以及d)如果该预测表明该患者不可能在12周内死亡，则向该患者施用抗癌治疗剂。2.如权利要求1所述的方法，其中该多种临床病理学标记物包含以下的一种或多种：年龄、白蛋白(g/L)、丙氨酸磷酸酶(U/L)、丙氨酸转氨酶(U/L)、天冬氨酸转氨酶(U/L)、嗜碱性粒细胞(103/μL)、嗜碱性粒细胞/白细胞(％)、胆红素(μmol/L)、体重指数、钙(mmol/L)、氯化物(mmol/L)、嗜酸性粒细胞(103/μL)、嗜酸性粒细胞/白细胞(％)、γ
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谷氨酰转移酶(U/L)、葡萄糖(mmol/L)、血细胞比容(％)、血红蛋白(g/L)、钾(mmol/L)、乳酸脱氢酶(U/L)、肝转移(是/否)、淋巴细胞(103/μL)、淋巴细胞/白细胞(％)、镁(mmol/L)、单核细胞(103/μL)、单核细胞/白细胞(％)、中性粒细胞(103/μL)、中性粒细胞/白细胞(％)、中性粒细胞/淋巴细胞(％)、血小板(103/μL)、蛋白质(g/L)、性别、钠(mmol/L)、促甲状腺激素(mU/L)、肿瘤大小、尿酸(mmol/L)和白细胞(103/μL)。3.如权利要求2所述的方法，其中该多种临床病理学标记物包含中性粒细胞/白细胞(％)、中性粒细胞(103/μL)、白蛋白(g/L)、乳酸脱氢酶(U/L)、天冬氨酸转氨酶(U/L)和/或γ
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谷氨酰转移酶(U/L)。4.如权利要求1所述的方法，该方法还包括从该患者中取样。5.如权利要求4所述的方法，其中该样品包含组织活检、脑脊液、淋巴、全血、血清、血细胞、尿液、汗液、眼泪、唾液和/或粪便。6.如权利要求5所述的方法，其中从取自该患者的该样品中测定该多种临床病理学标记物中的一种或多种的浓度。7.如权利要求1所述的方法，其中该抗癌治疗剂包含顺铂、吉西他滨、甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星、顺铂(MVAC)、卡铂、紫杉烷、替莫唑胺、达卡巴嗪、长春氟宁、多西他赛、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、维罗非尼、厄洛替尼、阿法替尼、西妥昔单抗、贝伐单抗、吉非替尼和/或培美曲塞。8.如权利要求1所述的方法，其中该抗癌治疗剂包含免疫检查点抑制剂。9.如权利要求8所述的方法，其中该免疫检查点抑制剂包含抗CTLA
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4抗体、抗PD
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1抗体、和/或抗PD
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L1抗体。10.如权利要求9所述的方法，其中该抗CTLA
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4抗体是曲美木单抗或伊匹单抗。11.如权利要求9所述的方法，其中该抗PD
‑
1抗体是REGN2810、SHR1210、IBI308、PDR001、纳武单抗、派姆单抗、抗PD
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1、BGB
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A317、BCD
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100或JS001。12.如权利要求9所述的方法，其中该抗PD
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L1抗体包含度伐鲁单抗、阿维鲁单抗、阿特珠单抗或KNO35。13.如权利要求1所述的方法，该方法还包括确定该患者的癌症类型，并且还向该梯度增强机器学习模型提供所确定的癌症类型。14.一种治疗患有癌症的患者的方法，该方法包括：a)测定该患者的多种临床病理学标记物的浓度；b)向梯度增强机器学习模型提供该多种临床病理学标记物的测定浓度；
c)从该梯度增强机器学习模型接收该患者是否具有不良免疫适合度的预测；以及d)如果该预测表明该患者不具有不良免疫适合度，则向该患者施用抗癌治疗剂。15.如权利要求14所述的方法，该方法还包括e)在该患者中降低癌细胞分裂速率、肿瘤生长、肿瘤大小、肿瘤密度或肿瘤转移速率中的至少一种。16.一种治疗患有癌症的患者的方法，该方法包括：a)测定该患者的多种临床病理学标记物的浓度；b)向梯度增强机器学习模型提供该多种临床病理学标记物的测定浓度；c)从该梯度增强机器学习模型接收该患者是否具有不良免疫适合度的预测；d)如果该预测表明该患者具有不良免疫适合度，则向该患者施用治疗剂以增强该患者的免疫适合度；e)测定该患者的多种临床病理学标记物的第二浓度；f)向梯度增强机器学习模型提供该多种临床病理学标记物的测定的第二浓度；g)从该梯度增强机器学习模型接收该患者是否具有不良免疫适合度的第二预测；以及h)如果该预测表明该患者不具有不良免疫适合度，则向该患者施用抗癌治疗剂。17.一种进行抗癌治疗剂的临床试验的方法，该方法包括：a)鉴定临床试验的候选参与者，其中该候选参与者患有癌症；b)测定该患者的多种临床病理学标记物的浓度；c)向梯度增强机器学习模型提供该多种临床病理学标记物的测定浓度；d)从该梯度增强机器学习模型接收该患者是否可能在12周内死亡的预测；以及e)如果该预测表明该患者不可能在12周内死亡，则将该患者纳入在抗癌治疗剂的临床试验中。18.如权利要求17所述的方法，其中该抗癌治疗剂是免疫检查点抑制剂。19.一种计算系统，该计算系统包含：被配置成存储模型训练数据的计算机存储器，其中该模型训练数据涉及经受癌症治疗的第一组癌症患者，其中该模型训练数据将(i)对该第一组癌症患者进行的实验室检查的结果和该第一组癌症患者的肿瘤类型与(ii)来自该第一组癌症患者的个体是否在开始癌症治疗后的阈值周数内死亡相关联；以及一个或多个处理器，其与该计算机存储器通信并被配置成执行程序指令以：基于该模型训练数据训练连续系列的决策树直到达到停止条件，其中该连续系列的决策树的每个后续决策树是基于该连续系列的决策树的其先前决策树的残差值来构造的；以及生成梯度增强机器学习模型作为该连续系列的决策树的加和函数，其中该梯度增强机器学习模型基于应用于对另一癌症患者进行的实验室检查的结果和该另一癌症患者的肿瘤类型的加和函数来预测该另一癌症患者是否在该阈值周数内死亡。20.如权利要求19所述的计算系统，其中该阈值周数为12周。21.如权利要求19所述的计算系统，其中这些实验室检查的结果提供以下的一种或多种：中性粒细胞与淋巴细胞比率、中性粒细胞浓度、白蛋白浓度、乳酸脱氢酶浓度、天冬氨酸转氨酶浓度或γ
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谷氨酰转移酶浓度。22.如权利要求21所述的计算系统，其中该中性粒细胞与淋巴细胞比率、中性粒细胞浓
度、白蛋白浓度、乳酸脱氢酶浓度、天冬氨酸转氨酶浓度或γ
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谷氨酰转移酶浓度选自对该第一组癌症患者进行的20个或更多个实验室检查，其中该选择包括：在该20个或更多个实验室检查上训练该梯度增强机器学习模型；对于每个相应的实验室检查，在移除了该相应的实验室检查的该20个或更多个实验室检查上训练该梯度增强机器学习模型的相应变化：以及通过比较该梯度增强机器学习模型的变化的准确度来确定该20个或更多个实验室检查中的每一个的预测值。23.如权利要求19所述的计算系统，其中该肿瘤类型是以下之一：非小细胞肺癌、尿路上皮癌、头颈部鳞状细胞癌、胃癌、肾细胞癌或霍奇金淋巴瘤。24.如权利要求19所述的计算系统，其中该加和函数将乘法学习率应用于来自该连续系列的决策树中每一个的结果。25.如权利要求19所述的计算系统，其中预测另一癌症患者是否在阈值周数内死亡包括：通过使用加和函数确定该另一癌症患者在阈值周数内死亡的概率。26.如权利要求25所述的计算系统，其中预测该另一癌症患者是否在阈值周数内死亡还包括：基于概率和截止值，将该另一癌症患者置于高死亡风险类别或低死亡风险类别中。27.如权利要求26所述的计算系统，其中选择该截止值以使得当预测第一组癌症患者是否在阈值周数内死亡时假阳性率不超过5％
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20％。28.如权利要求26所述的计算系统，其中处于高死亡风险类别的癌症患者被排除在用于治疗癌症的临床试验之外，并且其中处于低死亡风险类别的癌症患者被包括在用于治疗癌症的临床试验中。29.如权利要求19所述的计算系统，其中停止条件是连续系列的决策树包括阈值数目的决策树。30.如权利要求19所述的计算系统，其中停止条件是连续系列的决策树中的特定决策树的残差值都低于阈值。31.如权利要求19所述的计算系统，其中该计算机存储器还被配置为存储模型调整数据，其中该模型调整数据涉及经受癌症治疗的第二组癌症患者，其中该模型调整数据将(i)对该第二组癌症患者进行的实验室检查的结果和该第二组癌症患者的肿瘤类型与(ii)该第二组癌症患者是否在开始癌症治疗后的阈值周数内死亡；并且其中一个或多个处理器还被配置为执行其他程序指令以：通过针对具有不同超参数集合的每个变化训练连续系列的决策树来生成梯度增强机器学习模型的两个或更多个变化；将这些变化应用于模型训练数据和模型调整数据；以及从这些变化中选择特定变化作为梯度增强机器学习模型，该特定变化提供第一组癌症患者和第二组癌症患者是否在阈值准确度内在开始癌症治疗后的阈值周数内死亡的预测。32.如权利要求31所述的计算系统，其中该阈值准确度基于对第一组癌症患者是否在癌症治疗开始后的阈值周数内死亡的预测的真阳性率或真阴性率。33.如权利要求31所述的计算系统，其中该阈值准确度基于以下各项之间的相互作用
的p值：(i)对第二组癌症患者是否在开始癌症治疗后的阈值周数内死亡的预测，和(ii)第二组癌症患者中的PD
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L1阳性患者。34.如权利要求31所述的计算系统，其中这些超参数包括以下一项或多项：决策树的最大深度设置为2、3、4、5或6，将决策树中的节点拆分所需的最小损失减少设置为0、1、2、3或4，决策树中的子节点中所需的所有观察值的权重的最小总和设置在3.0与7.0之间，对每个决策树随机采样的输入参数的分数设置在0.7与1.0之间，对每个决策树随机采样的观察值的分数设置在0.4与0.8之间，在连续系列的决策树中的决策树的数目设置在10与25之间。35.一种计算机实现方法，该计算机实现方法包括：获得模型训练数据，其中该模型训练数据涉及经受癌症治疗的第一组癌症患者，其中该模型训练数据将(i)对该第一组癌症患者进行的实验室检查的结果和该第一组癌症患者的肿瘤类型与(ii)来自该第一组癌症患者的个体是否在开始癌症治疗后的阈值周数内死亡相关联；基于该模型训练数据训练连续系列的决策树直到达到停止条件，其中该连续系列的决策树的每个后续决策树是基于该连续系列的决策树的其先前决策树的残差值来构造的；以及生成梯度增强机器学习模型作为该连续系列的决策树的加和函数，其中该梯度增强机器学习模型基于应用于对另一癌症患者进行的实验室检查的结果和该另一癌症患者的肿瘤类型的加和函数来预测该另一癌症患者是否在该阈值周数内死亡。36.如权利要求35所述的计算机实现方法，其中该阈值周数为12周。37.如权利要求35所述的计算机实现方法，其中这些实验室检查的结果提供以下的一种或多种：中性粒细胞与淋巴细胞比率、中性粒细胞浓度、白蛋白浓度、乳酸脱氢酶浓度、天冬氨酸转氨酶浓度或γ
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谷氨酰转移酶浓度。38.如权利要求37所述的计算机实现方法，其中该中性粒细胞与淋巴细胞比率、中性粒细胞浓度、白蛋白浓度、乳酸脱氢酶浓度、天冬氨酸转氨酶浓度或γ
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谷氨酰转移酶浓度选自对该第一组癌症患者进行的20个或更多个实验室检查，其中该选择包括：在该20个或更多个实验室检查上训练该梯度增强机器学习模型；对于每个相应的实验室检查，在移除了该相应的实验室检查的该20个或更多个实验室检查上训练该梯度增强机器学习模型的相应变化；以及通过比较该梯度增强机器学习模型的变化的准确度来确定该20个或更多个实验室检查中的每一个的预测值。39.如权利要求35所述的计算机实现方法，其中该肿瘤类型是以下之一：非小细胞肺癌、尿路上皮癌、头颈部鳞状细胞癌、胃癌、肾细胞癌或霍奇金淋巴瘤。40.如权利要求35所述的计算机实现方法，其中该加和函数...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：免疫医疗有限责任公司，
类型：发明
国别省市：