本申请提供一种CFS‑1R激酶抑制剂通式(A)的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗CSF‑1R激酶信号转导通路相关疾病的药物或者调节免疫的药物中的用途。体内、体外研究显示，所述化合物能够显著抑制CSF‑1R激酶活性；显著抑制CSF‑1/CSF‑1R驱动的小鼠骨髓性白血病细胞株增殖，抑制CSF‑1诱导的巨噬细胞的存活、逆转巨噬细胞偏M2极化表型，效果优于上市药物Pexidartinib；在TAMs富集性肿瘤模型(MC38模型)中，所述化合物显著拮抗肿瘤免疫抑制性微环境，体现了显著抗肿瘤的药效；所述化合物对免疫检查点药物不敏感肿瘤有抑制作用，并能增强免疫检查点药物的疗效，具有很好的临床应用前景。
【技术实现步骤摘要】
一种CSF-1R激酶抑制剂的用途本申请要求2020年02月28日向中国国家知识产权局提交的申请号为202010128115.4，专利技术名称为“一种CSF-1R激酶抑制剂的用途”的在先专利技术专利申请的优先权。该在先申请的全文通过引用的方式纳入本申请中。
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种CSF-1R激酶抑制剂在制备治疗CSF-1R激酶信号转导通路相关疾病或者改善肿瘤免疫抑制状态的药物中的应用。
技术介绍
作为功能整体、不可分割的肿瘤微环境在肿瘤进程中发挥着重要作用。微环境中众多基质细胞，如肿瘤相关巨噬细胞、树突状细胞(DC)、调节性T细胞(Treg)、成纤维细胞、杀伤性T细胞等，通过与肿瘤细胞互动促进肿瘤进程。其中，肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associatedmacrophages，TAMs)是重要的微环境基质细胞，在某些肿瘤组织中巨噬细胞的比重可高达50％，通常TAMs在肿瘤中大量浸润被认为是肿瘤患者预后不良的重要标志。TAMs不但直接抑制效应T细胞发挥杀伤作用，协同促进肿瘤免疫抑制性微环境，还通过促进肿瘤内血管形成，多环节促进肿瘤细胞生长和转移。一般认为，TAMs中具有抑制肿瘤作用的为偏M1型巨噬细胞，而偏M2型巨噬细胞具有促瘤作用。集落刺激因子1受体(CSF-1R)表达于巨噬细胞，对肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)趋向M2极化表型分化、维持、存活、增殖至关重要。因此，靶向CSF-1R轴线，抑制TAM偏M2促瘤表型、重塑机体免疫抑制性微环境，有效激活杀伤性T细胞，已成为重要的抗肿瘤靶向策略，在多种难治或高发肿瘤类型中如胰腺癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌等，具有重要的应用潜质。由日本制药企业第一三共株式会社研发的首个靶向CSF-1R药物Pexidartinib(PLX3397，商品名：Turalio)于2019年8月3日在美国上市，被批准用于罕见病腱鞘巨细胞瘤(TGCT)成人患者的治疗。然而该药物毒副作用较大，药物标签中附有黑框警告，提示该药物具有严重和潜在致命肝损伤风险。可见，安全有效的靶向CSF-1R、用于高发性实体瘤的药物研发尚未取得成功。因此，有必要进一步研究以满足临床需求。WO2017140269A1公开了通式(A)的化合物，特别是具有式(I)所示结构的化合物，这些化合物具有优异活性的FGFR抑制剂，能够直接抑制肿瘤细胞增殖。本申请专利技术人在研发过程中意外地发现，化合物Ⅰ同时还是CSF-1R激酶的强效抑制剂，能够抑制肿瘤相关巨噬细胞偏M2促瘤表型，激活CD8+T细胞，拮抗肿瘤免疫抑制性微环境，增强免疫检查点药物抗肿瘤药效，在多个鼠源细胞皮下移植瘤模型和转基因模型中体现了显著的药效。以CTLA-4抗体、抗PD-1/抗PD-L1抗体为代表的免疫检查点药物是过去十年癌症治疗中最重要的进展，这类免疫疗法能够修复抗肿瘤免疫力，从而逆转免疫逃逸，促进肿瘤细胞死亡，其适应症不断扩大，重塑了很多之前的标准治疗方法。但不可忽视的是，免疫系统可能被过度激活，而引起的免疫相关的不良事件也不断增加。据报道，高达60％接受抗CTLA-4抗体Yervoy治疗的患者会发生免疫相关的不良事件，其中，10-30％属于严重(3-4级)免疫相关的不良事件，并且具有剂量依赖性；约10％接受抗PD-1抗体治疗的患者会发生≥3级的免疫相关的不良事件，包括疲劳、头痛、关节痛、皮疹、瘙痒、肺炎、腹泻和/或结肠炎、肝炎和内分泌疾病等；抗CTLA-4抗体与抗PD-1抗体的联合用药增加免疫相关的不良事件的发生率和严重程度；部分接受抗PD-L1抗体Bavencio治疗的患者出现了输液相关反应，严重程度主要为1-3级。通常这些不良反应与剂量是相关的，降低剂量可以降低或减轻不良反应，但同时也往往造成抗肿瘤效果的降低。如何增强免疫检查点药物的抗肿瘤效果或者使其在低剂量条件下发挥抗肿瘤作用是亟待解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术提供了通式(A)的化合物或其药学上可接受的盐在制备CSF-1R抑制剂药物中的用途，其中，X选自下组：CH或N；环A可选自取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基，其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氨基、卤素、卤代C1-C8烷基；R1选自-CONHR3、-COOR3；R2选自下组：取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的C1-C8烷氨基，-NHCOR3；其中，所述的取代指基团进一步被一个或多个选自下组的取代基取代：C1-C8烷基，羟基，羟基C1-C8烷基，-COOR3，氨基取代的C3-C10环烷基，未取代或被一个或多个卤素原子、羟基或C1-C8烷基取代的4-10元杂环烷基；R3选自氢、C1-C8烷基，C2-C10烯基。在一个实施方案中，在所述的通式(A)化合物中，环A选自取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基。在一个实施方案中，在所述的通式(A)化合物中，环A选自取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的5-6元杂芳基。在一个实施方案中，在所述的通式(A)化合物中，环A选自取代或未取代的以下基团：苯环、萘环、吡啶环、吡嗪环、噻吩环、呋喃环、咪唑环、吡咯环、噁唑环、噻唑环、吡唑环、吲哚环、嘧啶环、苯并呋喃环、苯并噻唑环、苯并咪唑环、喹啉环、异喹啉环。在一个实施方案中，在所述的通式(A)化合物中，环A选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代噻唑环、取代或未取代的噁唑环、取代或未取代的嘧啶环。在一个实施方案中，所述的通式(A)化合物中，R2选自下组：取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的5-6元杂环基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的C1-C4烷氨基，-NHCOR3；其中，所述的取代指基团进一步被一个或多个选自下组的取代基取代：C1-C8烷基，羟基，羟基C1-C8烷基，-COOR3，氨基取代的C3-C10环烷基，未取代或被一个或多个卤素原子、羟基或C1-C8烷基取代的4-10元杂环烷基。在一个实施方案中，在所述的通式(A)化合物中，R3选自氢、C1-C6烷基，C2-C6烯基。在一个实施方案中，在所述的通式(A)化合物中，R3选自氢、C1-C4烷基，C2-C4烯基。在一个实施方案中，在所述的通式(A)化合物中，R3选自氢、甲基、乙烯基。在一个实施方案中，在所述的通式(A)化合物优选为如下式(I)所示的化合物(本专利技术上下文中也称为化合物I)：本专利技术提供了所述通式(A)化合物或其药学上可接受的盐，特别是化合物I或其药学上可接受的盐在制备治疗CSF-1R激酶信号转导通路相关疾病的药物中的用途。本专利技术所述的CSF-1R激酶信号转导通路相关疾病，包括癌症或肿瘤、超常增生、免疫病症、炎症等，优选癌症或肿瘤。本专利技术所述的癌症或肿瘤优选CSF-1/本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.通式(A)的化合物或其药学上可接受的盐在制备CSF-1R抑制剂药物中的用途，/n
【技术特征摘要】
20200228 CN 20201012811541.通式(A)的化合物或其药学上可接受的盐在制备CSF-1R抑制剂药物中的用途，
其中，X选自下组：CH或N；
环A可选自取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基，其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氨基、卤素、卤代C1-C8烷基；
R1选自-CONHR3、-COOR3；
R2选自下组：取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的4-10元杂环基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的C1-C8烷氨基，-NHCOR3；其中，所述的取代指基团进一步被一个或多个选自下组的取代基取代：C1-C8烷基，羟基，羟基C1-C8烷基，-COOR3，氨基取代的C3-C10环烷基，未取代或被一个或多个卤素原子、羟基或C1-C8烷基取代的4-10元杂环烷基；
R3选自氢、C1-C8烷基，C2-C10烯基；
优选地，在所述的通式(A)化合物中，环A选自取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基；
优选地，在所述的通式(A)化合物中，环A选自取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
优选地，在所述的通式(A)化合物中，环A选自取代或未取代的以下基团：苯环、萘环、吡啶环、吡嗪环、噻吩环、呋喃环、咪唑环、吡咯环、噁唑环、噻唑环、吡唑环、吲哚环、嘧啶环、苯并呋喃环、苯并噻唑环、苯并咪唑环、喹啉环、异喹啉环；
优选地，在所述的通式(A)化合物中，环A选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代噻唑环、取代或未取代的噁唑环、取代或未取代的嘧啶环；
优选地，所述的通式(A)化合物中，R2选自下组：取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的5-6元杂环基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的C1-C4烷氨基，-NHCOR3；其中，所述的取代指基团进一步被一个或多个选自下组的取代基取代：C1-C8烷基，羟基，羟基C1-C8烷基，-COOR3，氨基取代的C3-C10环烷基，未取代或被一个或多个卤素原子、羟基或C1-C8烷基取代的4-10元杂环烷基；
优选地，在所述的通式(A)化合物中，R3选自氢、C1-C6烷基，C2-C6烯基；
优选地，在所述的通式(A)化合物中，R3选自氢、C1-C4烷基，C2-C4烯基；
优选地，在所述的通式(A)化合物中，R3选自氢、甲基、乙烯基；
优选地，通式(A)化合物为如下式(I)所示的化合物：
2.权利要求1所述的通式(A)的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗CSF-1R激酶...
【专利技术属性】
技术研发人员：张翱，耿美玉，艾菁，王彩霞，彭霞，张阳，丁健，
申请(专利权)人：上海润石医药科技有限公司，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31
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