模拟药物体内溶出的溶出仪系统及检测药物溶出的方法技术方案

本发明专利技术公开了一种模拟药物体内实时溶出的溶出仪系统。该系统包括有体液模拟装置、溶出装置以及变径式溶质粒径检测装置。变径式溶质粒径检测装置设置在溶出装置的内腔中，其包括固定孔盘和可变孔盘，通过控制固定通孔与变径通孔之间有效通孔孔径的大小以契合药物溶质的粒径的实时变化。本发明专利技术通过变径式溶质粒径检测装置实时检测药物溶质的实时粒径变化情况，以准确反应药物在溶出介质中的溶出过程，通过绘制药物溶质的实时粒径变换曲线进而判断药物制剂的差异。

【技术实现步骤摘要】
模拟药物体内溶出的溶出仪系统及检测药物溶出的方法
本专利技术涉及药品溶出试验设备，具体涉及一种模拟药物体内实时溶出的溶出仪系统及使用该溶出仪系统检测药物实时溶出的方法，属于药物溶出试验

技术介绍
口服固体制剂的体外溶出度研究不仅在其研发和终产品的质量控制中发挥着不可替代的作用，而且是建立体内外相关性(IVIVC)的基础。结合药物的生物药剂学分类系统，对于固体口服制剂而言，影响其吸收入血的主要限制因素为固体制剂的体内释放、药物的溶解度和在胃肠道的跨膜吸收速率等。其中，BCSⅡ类药物的体内溶出速率慢于跨膜吸收速率，导致体内吸收受限于药物的体内溶出过程，将药物制剂的体外溶出速率调整与体内溶出速率一致，即可建立IVIVC。但是，BCSII类药物的溶出速率快于跨膜吸收速率，属于跨膜吸收限速类药物，在体外模拟跨膜难度较大的情况下，一般很难建立合适的IVIVC体外溶出方法。药物溶出的过程一般是：刚开始溶出时，药物是呈大颗粒的崩塌式溶出，然后大颗粒的药物在溶出介质中再进一步的溶出分解。也就是说，药物的溶出过程是一个先分解为大颗粒溶质，然后再分解为小颗粒溶质，小颗粒溶质再进一步分解为更小颗粒的溶质，直至药物颗粒在溶出介质中稳定存在的过程。在此过程中，药物溶质的粒径是一个不断变化的过程，而且越靠近溶出过程的后期，溶出的溶质粒径越小，溶出的速率也越缓慢。作为一种药物特性的检查方法，溶出检查在药物制剂的仿制及批准后发生变更时的质量一致性评价等环节中发挥着重要的作用。常规的溶出方法有篮法、桨法、小杯法等。然而，这些常用的溶出方法如篮法和桨板法均采用“相同制剂不同药物使用不同条件达到相同的通用标准”这一基本模式，这种封闭的溶出系统存在不能模拟体内胃肠液的流体动力学特征、不能模拟药物在胃肠道内的动态转运过程和不同胃肠道部位的生理环境，导致药物制剂的体内外溶出行为不一致等问题。因此体外溶出检查往往不能够反映其进入体内的实际溶出行为和吸收情况。体外溶出检查仅仅成为控制药物制剂的体外溶出一致性的标准，无法说明药物制剂的内在质量差异。而常规溶出模式的这种缺陷很可能导致药物制剂仿制和质量一致性检测的失败。溶出仪作为药物溶出检查的重要仪器，而目前的溶出仪存在溶出不均衡的问题，进而导致溶出可靠性不高，无法准确反映药物制剂实际溶出过程。中国专利CN208263738U虽然公开了一种模拟口服药物制剂体内溶出和吸收的微分溶出装置，其药物溶出池容积约为10mL，对于难溶性药物来说，药物容易在底部堆积，并粘附于流通池的侧壁，仅靠输液管路的介质冲刷作用无法对堆积的药物起到分散作用，限制了对于BCSⅡ类药物体外溶出的应用。另一方面该溶出池对一些制剂的不溶的微小颗粒无法起到截留作用，溶出样本过滤不彻底。对于BCSII类药物的体外渗透性研究主要利用细胞膜等生物膜系统，如Caco-2细胞，但这些渗透性研究都没有办法提供药物释放和通过吸收膜通道之间的复杂动力学关系。渗透性研究还存在一些缺点，如耗费时间较长，以动物模型为基础研究，主要适用于机制研究，不能准确预测药物在体内的吸收情况。中国专利CN210863698U虽然公开了一种模拟口服药物制剂体内溶出和吸收的微分溶出装置，但是其主要通过溶出容器内的多层过滤片多级滤过后，被出液管路以微分的形式持续带出溶出系统，模拟了药物的体内跨膜吸收过程，以及通过设置循环系统，使堆在溶出容器底部的难溶性药物起到分散混匀效果，且加快新进的溶媒介质和溶出容器内溶解有药物的溶媒介质的混匀。同时还设置有不同的仿生溶媒介质以及设置循环泵的速度对溶媒介质施以不同的搅拌作用，分别模拟生物体内不同消化道部位的胃肠液、胃肠蠕动、胃肠液流体动力学特征等。其未有对药物溶出的溶质状态及药物溶出过程进行检测以分析药物溶出的体内外相关的研究。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术通过在溶出装置的内部设置变径式溶质粒径检测装置以契合药物溶出过程中溶出的溶质粒径逐渐变小的特性，同时根据库尔特原理实时检测不同阶段时溶出介质中药物溶质的实时粒径，绘制药物溶质的实时粒径曲线进而判断药物制剂的差异。为实现上述目的，本专利技术所采用的技术方案具体如下所述：根据本专利技术的第一种实施方案，提供一种模拟药物体内实时溶出的溶出仪系统。一种模拟药物体内实时溶出的溶出仪系统，该系统包括体液模拟装置、溶出装置以及变径式溶质粒径检测装置。所述体液模拟装置通过进液管道与溶出装置底部的进液口相连接。所述变径式溶质粒径检测装置设置在溶出装置的内腔中。溶出装置顶部的出液口与出液管道相连接。作为优选，所述体液模拟装置包括介质储存器、输液支管以及介质选择器。若干个介质储存器分别通过独立的输液支管与介质选择器的进液口相连接。所述介质选择器的出液口通过进液管道与溶出装置底部的进液口相连接。作为优选，所述进液管道上还设置有进液泵和单向阀。作为优选，所述输液支管上均设置有进液调节阀。若干个所述介质储存器均设置在恒温槽中。作为优选，变径式溶质粒径检测装置包括内管、变径通孔机构、内电极以及外电极。所述内管为管状结构，其上端穿过溶出装置的顶部并伸出至溶出装置的外部，其下端位于溶出装置的内腔中。所述变径通孔机构设置在内管底端的管腔中。所述内电极设置在内管底部的管腔内。所述外电极设置在位于内管底端的溶出装置的内腔中，外电极与内电极分别位于变径通孔机构的两侧。作为优选，所述变径通孔机构包括固定孔盘和可变孔盘。所述固定孔盘上开设有固定通孔。所述可变孔盘上开设有变径通孔。所述固定孔盘和可变孔盘为呈叠合状的可旋转式连接，并且固定通孔与变径通孔相对应。即通过控制固定孔盘和可变孔盘相互旋转角度的变化，进而控制固定通孔与变径通孔之间有效通孔孔径的大小变化。作为优选，所述有效通孔孔径指的是固定通孔与变径通孔重合时所构成的几何通孔最大内切圆的直径。该有效通孔为直径≤200um的圆形通孔。作为优选，所述变径通孔机构还包括旋转轴和旋转驱动装置。可变孔盘的中心设有旋转通孔，旋转通孔内设有轴承。旋转轴的一端固定连接在固定孔盘的中心位置，旋转轴的另一端伸入旋转通孔内，并通过轴承与可变孔盘连接。旋转驱动装置设置在可变孔盘上，旋转驱动装置与旋转轴连接，并驱动旋转轴转动，从而控制固定孔盘和可变孔盘相互旋转角度的变化。作为优选，所述变径通孔机构还包括旋转轴和旋转驱动装置。固定孔盘的中心设有旋转通孔，旋转通孔内设有轴承。旋转轴的一端固定连接在可变孔盘的中心位置，旋转轴的另一端伸入旋转通孔内，并通过轴承与固定孔盘连接。旋转驱动装置设置在固定孔盘上，旋转驱动装置与旋转轴连接，并驱动旋转轴转动，从而控制固定孔盘和可变孔盘相互旋转角度的变化。作为优选，所述变径通孔为若干个呈环状分布在可变孔盘上的孔径依次递增/递减的圆形通孔。作为优选，所述变径通孔为一个孔径依次递增/递减的环形通孔。作为优选，所述溶出装置包括流通池、内循环管路以及循环泵。所述流通池为具有内腔的圆筒状或塔罐状结构，并且在其侧壁的下部开设有循环进液口，在其侧壁的上部开设有循环出液口。所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.模拟药物体内溶出的溶出仪系统，其特征在于：该系统包括体液模拟装置（1）、溶出装置（2）以及变径式溶质粒径检测装置（3）；所述体液模拟装置（1）通过进液管道（108）与溶出装置（2）底部的进液口相连接；所述变径式溶质粒径检测装置（3）设置在溶出装置（2）的内腔中；溶出装置（2）顶部的出液口与出液管道（109）相连接。/n

【技术特征摘要】
1.模拟药物体内溶出的溶出仪系统，其特征在于：该系统包括体液模拟装置（1）、溶出装置（2）以及变径式溶质粒径检测装置（3）；所述体液模拟装置（1）通过进液管道（108）与溶出装置（2）底部的进液口相连接；所述变径式溶质粒径检测装置（3）设置在溶出装置（2）的内腔中；溶出装置（2）顶部的出液口与出液管道（109）相连接。


2.根据权利要求1所述的溶出仪系统，其特征在于：变径式溶质粒径检测装置（3）包括内管（301）、变径通孔机构（302）、内电极（303）以及外电极（304）；所述内管（301）为管状结构，其上端穿过溶出装置（2）的顶部并伸出至溶出装置（2）的外部，其下端位于溶出装置（2）的内腔中；所述变径通孔机构（302）设置在内管（301）底端的管腔中；所述内电极（303）设置在内管（301）底部的管腔内；所述外电极（304）设置在位于内管（301）底端的溶出装置（2）的内腔中，外电极（304）与内电极（303）分别位于变径通孔机构（302）的两侧。


3.根据权利要求2所述的溶出仪系统，其特征在于：所述变径通孔机构（302）包括固定孔盘（305）和可变孔盘（306）；所述固定孔盘（305）上开设有固定通孔（307）；所述可变孔盘（306）上开设有变径通孔（308）；所述固定孔盘（305）和可变孔盘（306）为呈叠合状的可旋转式连接，并且固定通孔（307）与变径通孔（308）相对应；即通过控制固定孔盘（305）和可变孔盘（306）相互旋转角度的变化，进而控制固定通孔（307）与变径通孔（308）之间有效通孔孔径的大小变化；所述有效通孔孔径指的是固定通孔（307）与变径通孔（308）重合时所构成的几何通孔最大内切圆的直径；该有效通孔为直径≤200um的圆形通孔。


4.根据权利要求3所述的溶出仪系统，其特征在于：所述变径通孔机构（302）还包括旋转轴（310）和旋转驱动装置（311）；可变孔盘（306）的中心设有旋转通孔（312），旋转通孔（312）内设有轴承；旋转轴（310）的一端固定连接在固定孔盘（305）的中心位置，旋转轴（310）的另一端伸入旋转通孔（312）内，并通过轴承与可变孔盘（306）连接；旋转驱动装置（311）设置在可变孔盘（306）上，旋转驱动装置（311）与旋转轴（310）连接，并驱动旋转轴（310）转动，从而控制固定孔盘（305）和可变孔盘（306）相互旋转角度的变化；或者
所述变径通孔机构（302）还包括旋转轴（310）和旋转驱动装置（311）；固定孔盘（305）的中心设有旋转通孔（312），旋转通孔（312）内设有轴承；旋转轴（310）的一端固定连接在可变孔盘（306）的中心位置，旋转轴（310）的另一端伸入旋转通孔（312）内，并通过轴承与固定孔盘（305）连接；旋转驱动装置（311）设置在固定孔盘（305）上，旋转驱动装置（311）与旋转轴（310）连接，并驱动旋转轴（310）转动，从而控制固定孔盘（305）和可变孔盘（306）相互旋转角度的变化。


5.根据权利要求4所述的溶出仪系统，其特征在于：所述变径通孔（308）为若干个呈环状分布在可变孔盘（306）上的孔径依次递增/递减的圆形通孔，或者
所述变径通孔（308）为一个孔径依次递增/递减的环形通孔。


6.根据权利要求5所述的溶出仪系统，其特征在于：所述溶出装置（2）包括流通池（201）、内循环管路（202）以及循环泵（203）；所述流通池（201）为具有内腔的圆筒状或塔罐状结构，并且在其侧壁的下部开设有循环进液口（204），在其侧壁的上部开设有循环出液口（205）；所述内循环管路（202）的一端与循环进液口（204）相连通，其另一端与循环出液口（205）相连通；所述循环泵（203）设置在内循环管路（202）上；所述循环进液口（204）和循环出液口（205）分别开设在流通池（201）相对的两个侧面的侧壁上。


7.根据权利要求6所述的溶出仪系统，其特征在于：变径式溶质粒径检测装置（3）还包括有回...

【专利技术属性】
技术研发人员：王磊，周群，谭月香，
申请(专利权)人：湖南慧泽生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43