对于包含至少一种活性药物成分的制造固体施用形式(2)，其中将包含至少一种活性药物成分的可流动但凝固性复合材料一起加入并凝固以产生固体施用形式(2)，将可流动的复合材料液化并输送至排放单元(3)。将液化的复合材料的小部分(12)通过排放单元(3)的出口间歇地排放进凝固单元(13)，在那里发生小部分(12)的凝固。可流动的复合材料包含聚合物和分散或溶解在所述聚合物内的至少一种活性药物成分。在输送至排放单元(3)期间制造可流动的复合材料。液化的复合材料的小部分(12)是微滴，并且通过添加在液化的复合材料凝固之前或期间粘在一起的微滴来产生固体施用形式(2)。微滴的平均直径可以小于350μm，优选地小于200μm。在彼此相邻放置的至少一些小部分(12)之间可以存在空隙空间，从而导致固体施用形式(2)的多孔结构。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制造固体施用形式的方法和固体施用形式
本专利技术涉及制造包含至少一种活性药物成分的固体施用形式的方法，其中将包含至少一种活性药物成分的可流动但凝固性(setting)复合材料一起加入并凝固以产生固体施用形式。
技术介绍
据信，与基因试验和新兴技术(诸如蛋白质组学和代谢组学分析)相关的基于现场护理(point-of-care)和家庭的诊断会推动疾病治疗的未来改进。这已经导致个性化医疗的概念，该概念预见到针对个体患者的健康护理定制。通过使用适合所需应用方法的不同药物制剂，可以将药物应用于患者，例如口服(包括含服或舌下)、直肠、鼻、局部(包括含服、舌下或透皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌肉内、静脉内或真皮内)应用。一般而言，口服应用是优选的，因为这样的应用是容易且方便的，并且不会造成可能与其它应用方法(诸如胃肠外应用)相关的任何伤害。可用于口服施用的药物制剂是例如：胶囊剂或片剂；散剂或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液或混悬剂；可食用的泡沫或泡沫食物；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。用于口服施用的片剂是迄今为止最常见的剂型，并且通常通过单次或多次压制(和在某些情况下用模塑)工艺制备。通常通过使用多个工艺步骤制备片剂，诸如研磨、筛分、混合和造粒(干和湿)。这些步骤中的每一步都可以在药物的制造中引入困难(例如，药物降解和形式改变)，从而导致可能的批次失败和制剂优化中的问题。片剂几乎普遍地在大型集中工厂中通过这些工艺使用压片机制造，其概念在一个多世纪以来基本上没有变化。这种制造途径显然不适合个性化医疗，并且另外严格限制了在剂型中可实现的复杂性(例如多种释放曲线(profiles)和几何形状)，并且需要开发具有经证实的长期稳定性的剂型。通常，通过单次或多次压制与合适的粘合剂组合的活性药物成分的预制粉末来制备片剂。在大多数情况下，在集中制造工厂大量制造片剂，然后分发给患者。但是，这样的制造不容易允许片剂的个体配置，不可能使片剂适应单个患者的需要和偏好。此外，集中制造以及随后存储和分发给患者需要开发具有经证实的长期稳定性的剂型，并严格限制了在剂型中可实现的复杂性。固体施用形式不限于口服施用，但还可以用于其它应用方法，例如用于直肠或皮下施用以及用于固体形式，用作在各种应用领域中的释放或吸收类装置。但是，已知制造方法的上述限制适用于大多数(如果不是全部的话)固体施用形式。增材制造方法(即3D打印)的应用允许在现场护理制造个体固体施用形式如片剂。因此，可以在患者即将食用前制造个性化片剂。固体施用形式的3D打印提供了许多优点，包括针对每位患者和每次片剂施用的活性药物成分的优化剂量，适合各个患者的需要或偏好的个体粘合剂的应用，以及导致所需的片剂溶解度或固体施用形式的不同释放特性的片剂的个体形状和结构。可定制的固体施用形式如片剂(其释放针对个体患者进行仔细控制，并使用众所周知的3D打印工艺按需生成)的设计可能支持个性化治疗的有效实施，从而改进当前应用的治疗方法。经过成功的试验和评价，在正式批准3D打印片剂以后，人们对固体施用形式的3D打印的开发和制造的兴趣增加。存在许多已知的适用于许多不同制造领域并在其中使用的3D打印方法和相应的3D打印设备。这些3D打印方法包括例如立体平版打印、粉末床打印、选择性激光烧结、半固体挤出和熔化沉积模造。参考科学出版物，如例如，“Defineddrugreleasefrom3D-printedcompositetabletsconsistingofdrug-loadedpolyvinylalcoholandawater-solubleorwater-insolublepolymerfiller”,TatsuakiTagami等人,InternationalJournalofPharmaceutics543(2018),361-367,ElsevierB.V.或“AdaptationofpharmaceuticalexcipientstoFDM3Dprintingforthefabricationofpatient-tailoredimmediatereleasetablets”,MuznaSadia等人,InternationalJournalofPharmaceutics513(2016),659-668,ElsevierB.V.。更一般的出版物与3D打印方法的应用有关，所述3D打印方法用于例如物体的原型速成，包括例如US5,204,055、US5,518,680或EP2720854B1。但是，并非所有可能的和已知的3D打印方法都适用于具有活性药物成分的固体施用形式的增材制造。粘合剂必须满足关于3D打印以及关于活性药物成分的施用的某些要求。剂量必须明确界定，可在许多后续制造过程中重现，并且在片剂制造过程中易于控制。制造过程应该是快速的且有成本效益的。由于水溶性较差的药用物质在制药工业的研发途径中越来越多，需要提高那些不溶性药用物质的口服生物利用度。在塑料工业中广泛使用的热熔化挤出可被视为解决难溶性药物的溶解性的强效技术，其中溶解性是药物渗透进入细胞的生物利用度的先决条件。在过去的20年中，热熔化挤出在药物开发和药物输送中的应用已经发生扩展，从而导致几种商业上批准的产品，涵盖多种施用途径。基于特定药用物质的物理化学性质，生物利用度提高的机制分为至少三类：无定形固体分散体的形成、结晶性固体分散体的形成和共晶的形成。无定形固体分散体的配制是改善水溶性较差的药用物质的溶出性能的可行方案。它特别适用于不可形成药用盐的不可电离的药用物质。无定形药用物质被稳定在基质中以防止任何重结晶。无定形药物以比结晶药物更高的能量状态存在，并且这可以导致更高的动力学溶解度和更快的溶出速率。这使得存在于无定形固体分散体中的药物分子更容易从胃肠道吸收。为了提高溶解速率，众所周知以固体分散体的形式制备难溶性化合物的制剂。可以使用多种方法来产生固体分散体。通常，通过使用溶剂或需要熔化一种或多种添加的物质的方法，可以生产这些系统。这些固体分散体可以通过多种方法产生，包括、但不限于喷雾干燥、熔化挤出和热动力学混合。最近应用的支持难溶性药物的溶解性的技术是将无定形相中的药物沉积到载体例如多孔二氧化硅上。熔化挤出和喷雾干燥工艺被广泛用于制备无定形固体分散体以提高生物药物分类系统II类和IV类药物的生物利用度。为了通过喷雾干燥获得无定形分散体，例如，所使用的溶剂或共溶剂系统必须适合溶解聚合物载体媒介物和目标化合物。总之，这些方法需要使用溶剂系统，经常在性质上是有机的，以溶解惰性载体和活性药用物质(SerajuddinA.T.M.；Soliddispersionofpoorlywater-solubledrugs:earlypromises,subsequentproblems,andrecentbreakthroughs.JPharmSci.(1999),88(10),1058-1066)。一旦形成溶液，随后通过取决于所选制造技术的质量传递机制除去溶剂。尽管基于溶剂的技术(诸如喷雾本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于制造包含至少一种活性药物成分的固体施用形式(2)的方法，其中将包含至少一种活性药物成分的可流动但凝固性复合材料(16、20、25、26、27)一起加入并凝固以产生固体施用形式(2)，其特征在于，将可流动的复合材料(16、20、25、26、27)液化并输送至至少一个排放单元(3)，并且将液化的复合材料(16、20、25、26、27)的小部分(12)通过排放单元(3)的出口间歇地排放进凝固单元(13)中，在那里发生小部分(12)的凝固，从而逐渐产生固体施用形式(2)。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190118 EP 19152579.91.一种用于制造包含至少一种活性药物成分的固体施用形式(2)的方法，其中将包含至少一种活性药物成分的可流动但凝固性复合材料(16、20、25、26、27)一起加入并凝固以产生固体施用形式(2)，其特征在于，将可流动的复合材料(16、20、25、26、27)液化并输送至至少一个排放单元(3)，并且将液化的复合材料(16、20、25、26、27)的小部分(12)通过排放单元(3)的出口间歇地排放进凝固单元(13)中，在那里发生小部分(12)的凝固，从而逐渐产生固体施用形式(2)。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，可流动的复合材料(16、20、25、26、27)包含聚合物或不同聚合物和至少一种分散或溶解在所述聚合物内的无定形活性药物成分的组合。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，可流动但凝固性复合材料(16、20、25、26、27)包括不可溶性的多孔的或无孔的载体颗粒，所述颗粒用于改变或增强固体施用形式(2)的性能。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的方法，其特征在于，在输送至排放单元(3)期间制造可流动的复合材料(16、20、25、26、27)。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的方法，其特征在于，可流动的复合材料(16、20、25、26、27)由通过已知方法如例如热熔化挤出、湿法制粒、干燥压紧或双螺杆制粒制备的颗粒或/和颗粒类物质制成，或包含所述颗粒或/和颗粒类物质。
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的方法，其特征在于，液化的复合材料(16、20、25、26、27)的小部分(12)是微滴，并且通过添加在液化的...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·卢布达，T·基平，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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