一种比拉斯汀关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，涉及一种比拉斯汀关键中间体的制备方法，该中间体具体为：2‑(4‑(2‑(4‑(1‑(2‑乙氧基乙基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑2‑基)哌啶‑1‑基)乙基)苯基)‑2‑甲基丙酸酯(Ⅱ)，由在高位阻碱的作用下，将化合物(16)转化为相应的烯醇负离子，再以Ni配合物和Lewis酸为催化剂，将该烯醇负离子与化合物(15)缩合生成目标产物Ⅱ，反应流程式为：

【技术实现步骤摘要】
一种比拉斯汀关键中间体的制备方法
本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种比拉斯汀关键中间体4-[2-[1-(2-乙氧基乙基)苯并咪唑基]哌啶基]乙基-苯基叔丁酸甲酯及其衍生物的制备方法。
技术介绍
比拉斯汀(Bilastine)是西班牙FAES制药公司开发的第二代口服非镇静性组胺H1受体拮抗剂，2012年8月被欧盟批准用于治疗过敏性鼻炎和荨麻疹。本品选择性作用于外周组胺受体，对其他组胺受体无影响，口服给药吸收迅速，无心脏毒性且不经肝脏代谢，具有良好的耐受性、安全性和较高的生物利用度。与常用的抗组胺药物相比，该药物对于中枢神经系统的镇静作用以及对心血管系统的毒副作用都极小。因此有关于比拉斯汀关键中间体的合成具有非常重要的意义。比拉斯汀及其关键中间体的结构式如式Ⅰ、式Ⅱ所示：目前，有关于比拉斯汀及其关键中间体的制备方法已经有很多，下面将对这几种方法逐一进行介绍。路线一：中国专利CN105017211报道，以化合物1为原料，与化合物2在联吡啶溴化镍和二氧化锰的作用下生成化合物3，化合物3再在氢化钠的作用下与碘甲烷进行甲基化反应，最终生成化合物Ⅱ。上述路线中，R的基团不限，只要是最后能脱去得到比拉斯汀的基团即可；NiBr2(bpy)2中的bpy＝2,2’-联吡啶；X1，X2为离去基团，可以相同，也可以不同。由于该路线中X1和X2均为离去基团，很难避免自身双分子偶联的副产物，此外，该路线用到了较为危险的试剂NaH，NaH易吸潮自燃，因此，在工业放大的时候存在很大的安全隐患，国内外在使用NaH参与的反应时，为了安全起见，一般会选择较小反应釜，并且在潮湿的天气会限制或停止生产，严重制约产能的提升，导致车间成本居高不下；另外，该反应还使用了价格昂贵、毒性较大甲基化试剂碘甲烷，综上，该路线工业化价值较低。路线二：中国专利CN111039922报道，以2-(4-(2-羟乙基)苯基)-2-甲基丙酸(化合物4)为原料，经过酯化、碘代、脱保护、缩合，最终生成化合物Ⅱ。该专利未提供原料4的合成方法，通过文献检索，发现文献报道的方法中，原料4中季碳原子的构建较为繁琐，文献(US20119636A1)报道的方法是以异丁酸为原料，在低温下首先制备TMS保护的烯醇硅醚，再与4-溴苯乙醇进行钯催化偶联，最后水解即可得到化合物4。由于工艺中使用了价格昂贵的钯催化剂，且用量较大，使得成本高昂，没有竞争优势。路线三：专利WO2009102155报道，以对溴苯乙醇为原料经钯催化偶联、羟基保护、缩合，制得目标产物Ⅱ。该路线第一步中的原料(化合物8)、钯催化剂及含磷配体的价格高昂，且催化剂及配体用量大，造成成本过高。因此，该路线也不适合工业化生产。路线四：中国专利CN102675101报道，是以α,α-二甲基苯乙酸甲酯为原料，经傅克酰基化反应，黄鸣龙还原反应，缩合，制得目标产物Ⅱ。相关文献(J.Am.Chem.Soc.2002,124(42):12557-12565；J.Am.Chem.Soc.,2003,125(37):11176-11177.)报道了该路线化合物12中季碳原子的构建，这两个文献都用了昂贵的钯催化剂及含磷配体，导致成本居高不下。此外，傅克酰基化反应产生大量的含铝盐废水，给环保带来很大压力，因此，该路线也没有工业化优势。对上述几条路线的分析发现，文献报道的合成路线都采用步骤繁琐、成本高昂、污染严重的方法来构建与苯环相连的季碳原子，因此，行业内急需解决该棘手的问题。本专利技术针对文献方法的不足，采用价格低廉的镍催化剂来催化合成苯基异丁酸酯衍生物2-(4-(2-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)乙基)苯基)-2-甲基丙酸酯(Ⅱ)，避免使用价格高昂的钯，且无需经历傅克酰基化反应，极大地降低了成本和三废产生量。本专利技术中所用的原料化合物15可通过现有类似技术方法方便地获取，见CN104530002，具体合成路线为：上式中X＝Cl、Br或I，与文献CN104530002的差别仅在于本专利技术中起始原料苯环上羟乙基对位取代基为卤素，文献中该位置的取代基为甲基，操作步骤完全相同，不再赘述。
技术实现思路
为解决上述路线中存在的一些缺陷，本专利技术提供了一种原料价廉易得、操作简便、条件温和、收率较高的路线。该路线避免了文献所报道的构建季碳原子的操作繁琐、成本较高、后处理麻烦等问题，适合工业化生产。反应流程式为如下所示：其中，R可以是C1～C6的直链或支链烷基，环烷基，烯丙基，苄基等中的一种。X为卤素，具体为氯、溴或碘。上式中，所用催化剂[Ni]表示含镍配合物，由镍盐与相应的配体配合而成，其中配体为COD、BINAP、DPPY、DPPE、2,2’-联吡啶中的一种或几种混合物。优选使用双配体；其中镍盐为常见的氯化镍、溴化镍、醋酸镍、硫酸镍、硝酸镍、乙酰丙酮镍等；COD指1,5-环辛二烯，BINAP指2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘，DPPY指2-(二苯膦基)吡啶，DPPE指1,2-双(二苯膦)乙烷；镍盐与配体之间的摩尔比为1:0.5～1:1.5。Lewis催化剂为SnCl2、ZnCl2、ZnBr2、I2、BF3、BCl3、BBr3、FeCl3、AlCl3、SnCl4中的一种或几种混合物。其中优选为ZnBr2。上式中，化合物15与含镍配合物之间的摩尔比为1:0.05～1:0.1，化合物15与配体之间的摩尔比为1:0.05～1:0.1，化合物15与Lewis酸催化剂之间的摩尔比为1:0.1～1:0.2。上式中，所使用的碱可以是LiHMDS，KHMDS，NaHMDS，二异丙基氨基锂(LDA)，叔丁醇钠，叔丁醇钾等中的一种或几种混合物，其中优选为NaHMDS。化合物15与16的摩尔比为1:1.5～1:2.3，其中优选为1：2.0；化合物15和碱的摩尔比为1:1.2～1:2.5，其中优选为1:2.0。上式中，反应中涉及的反应溶剂为常规有机溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、叔丁醇等。其中优选为四氢呋喃。上式中，反应温度为30℃～100℃，优选为80℃。上式中，反应时间为5h～20h，优选为20h。本专利技术在高位阻碱的作用下，将异丁酸酯(16)转化为相应的烯醇负离子，再以Ni配合物和Lewis酸为催化剂，将该烯醇负离子与化合物(15)缩合生成目标产物Ⅱ，与文献报道的相关方法相比，本专利技术提出的制备比拉斯汀关键中间体(式Ⅱ)的工艺具有安全性高、原料价廉易得、操作简便、总成本低、易于大规模工业化生产的优点，投入生产后可取代目前工业上普遍采用的落后工艺。具体实施例化合物15(以X＝Cl为例，X＝Br或I的合成亦完全相同)，参照类似文献CN104530002方法合成(与文献差别仅在于文献起始原料为2-(对甲基苯基)乙醇，本专利技术的原料将甲基替换为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种比拉斯汀关键中间体的制备方法，其特征在于，所述比拉斯汀关键中间体结构式Ⅱ如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种比拉斯汀关键中间体的制备方法，其特征在于，所述比拉斯汀关键中间体结构式Ⅱ如下：



R选自C1～C6的直链或支链烷基、环烷基、烯丙基、苄基中的一种；
所述比拉斯汀关键中间体制备方法包括如下步骤：
化合物15和化合物16在高位阻碱及[Ni]和Lewis酸为催化剂存在下进行缩合反应，生成化合物Ⅱ；



其中，X为卤素；[Ni]表示含镍配合物，由镍盐与相应的配体配合而成，其中配体为COD、BINAP、DPPY、DPPE、2,2’-联吡啶中的一种或几种混合物。


2.根据权利要求1所述的比拉斯汀关键中间体的制备方法，其特征在于：所述Lewis酸催化剂为SnCl2、ZnCl2、ZnBr2、I2、BF3、BCl3、BBr3、FeCl3、AlCl3、SnCl4中的一种或几种混合物。


3.根据权利要求1所述的比拉斯汀关键中间...

【专利技术属性】
技术研发人员：郦文娟，张跃，辜顺林，岳家委，张娇娇，严生虎，陶健雯，李益，
申请(专利权)人：常州大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32