一种双吲哚苯乙烷类化合物的制备方法技术

本发明专利技术属于有机化合物合成技术领域，具体涉及一种双吲哚苯乙烷类化合物的制备方法。本发明专利技术所述双吲哚苯乙烷类化合物的制备方法，以苯乙酮类化合物与吲哚类化合物为原料，以二卤海因作为催化剂进行催化反应，有效克服了苯乙酮类化合物位阻大难反应导致产物收率较低的问题，在较为温和的反应条件下，实现了高效、高收率制备双吲哚苯乙烷类化合物；而且，整个反应体系的成分较为简单，有利于后处理步骤的进行。

【技术实现步骤摘要】
一种双吲哚苯乙烷类化合物的制备方法
本专利技术属于有机化合物合成
，具体涉及一种双吲哚苯乙烷类化合物的制备方法。
技术介绍
吲哚类化合物是一大类具有苯并五元氮杂环结构单元的化合物，在自然界中广泛存在。吲哚类化合物是一类重要的杂环衍生物生物碱，其在生物体内显现出了丰富多彩的生物活性作用。目前，含有吲哚结构的药物已大量上市，对治疗人类的疾病起到了非常重要的作用；同时，吲哚类化合物已广泛应用于医药、农药、香料、染料以及其他精细化工产品的中间体等领域。双吲哚类衍生物是一类重要的吲哚类化合物，其结构单元充分体现在诸多的天然产物和药物中。近几年来，临床医学研究已发现，双吲哚类化合物具有显著的药理活性(M.Shiri,M.A.Zolfigol,H.G.Kruger,Z.TanbakouchianChemRev.,2010,110,2250-2293；A.Swetha,B.MadhuBabu,H.M.Meshram.TetrahedronLett.,2015,56,1775-1779)，如抗乳腺癌、抗肝癌等活性，是研制抗癌药物的先导化合物(S.Sarva,J.S.Harinath,S.P.Sthanikam,S.Ethiraj,M.Vaithiyalingam,S.R.Cirandur.Chin.Chem.Lett.2016,27,16-20；C.Grosso,A.L.Cardoso,A.Lemos,J.Varela,M.J.Rodrigues,L.Custodio,L.Barreira,T.Melo.Eur.J.Med.Chem.,2015,93,9-15)，如：3，3’-双吲哚甲烷对多种肿瘤细胞具有明显的体外抑制活性，可拟制多种肿瘤细胞生长，并能够诱导细胞死亡及抑制血管新等。此外，双吲哚类化合物还具有抗菌、消炎、止泻等作用，如Scott.J等(J.L.Scott,C.L.Raston,GreenChem.,2000,2,245-247)报道了双吲哚甲烷类生物碱VibrindoleA，具有良好的抗菌活性；而罗金岳等开发了以NiCl2为催化剂，以吲哚和苯甲醛为原料，合成了3，3’-(苯亚甲基)双吲哚的方法，并发现了其(10μg/mL)对油菜菌核病菌(Sclerotiniasclerotionum(Lib)deBary)和黄瓜霉病菌(BotrytiscinereaPers.ExFt.)具有明显的抑制作用，其抑制率分别为61.1％和60.8％(王雪莉，刘飞，王奇志，徐曙，罗金岳，林业工程学报，2017，2，70-75)。由于多数双吲哚类衍生物均具有优越的生物活性，因而通过有效的方法合成双吲哚类化合物受到了学术界的普遍关注。近年来，双吲哚甲烷的合成方法报道很多，研究人员致力于寻找产率高、反应条件温和、操作简便的合成方法。如刘良先等报道了以诸如对甲苯磺酸等质子酸催化剂在室温条件下催化苯甲醛与吲哚反应合成3，3'-(苯亚甲基)双吲哚，反应0.5h后即可获得90％收率(陈正旺，刘良先，化学通报，2014，77，922-924)；又如，夏成才等开发了一种通过强酸性离子交换树脂催化将苯甲醛和吲哚转化成双吲哚甲烷类衍生物的有效合成方法，它是以水作为溶剂，实现了催化剂可循环使用6次，以较高收率得到了多种双吲哚甲烷化合物(张瑞泽，王国栋，李洪爽，段桂运，王凯，夏成才，有机化学，2019，39，1429-1435)；又如，Wangs研究组发现，Ln(OTf)3等路易斯酸催化剂能够在水相中催化吲哚与醛或酮的反应，高产率生成双吲哚基甲烷型化合物，然而，在以酮类化合物为原料反应时，则存在明显反应较慢的问题，产物收率也较低(D.P.Chen,L.B.Yu,；P.G.Wang,TetrahydronLetts.,1996,37,4467)；甚至对于苯乙酮的双吲哚化更是完全不反应(邢烨，解正峰，刘方明，应用化学，2009，26(3)，352-354)；再如，唐敏在其硕士论文中使用了三溴吡啶在水相中催化合成了双吲哚烷烃化合物，其中，对于醛类反应原料体系，在反应2小时后，大部分化合物的收率可大于80％；然而，对于芳香酮类反应原理体系则存在反应活性低的问题，如以苯乙酮与吲哚进行反应时，反应十分缓慢，约72h后，产品的收率也仅为32％(唐敏，江西师范大学硕士毕业论文，2009)；Shao研究组使用硫酸氢钾为催化剂催化了苯乙酮与5-硝基吲哚的双吲哚化反应，其产品5-硝基双吲哚苯乙烷的收率也仅为42％(L.Wang,W.Wei,Y.Guo,J.Xu,S.Shao,SpectrochimicaActaPartA,2011,78,726–731)；Adivireddy等以有机强酸苯磺酸为催化剂在乙腈中制备了双吲哚对硝基苯乙烷、双吲哚对甲基苯乙烷和双吲哚间甲基苯乙烷，收率均为70％左右，只有当辅助以频率为35kHz的超声波介入后三种产物的收率能够达到了88-90％(P.R.Simha,M.S.Mangali,D.K.Gari,P.Venkatapuram,P.Adivireddy,JournalofHeterocyclicChemistry,2017,54(5),2717-2724)，然而超声波仪器的介入极大的限制了其在工业生产中的应用。综上，现有技术中对于双吲哚类化合物的制备多集中于苯甲醛与吲哚的双吲哚化实现双吲哚甲烷类衍生物的合成，然而，对于双吲哚乙烷类化合物而言，相关的合成工艺报道却较少，且应用难度较大。尤其是以苯乙酮类化合物为原料进行双吲哚化反应时，由于苯乙酮结构中甲基的存在，使得其立体位阻显著增大，导致反应效率很低，甚至不反应(Khaligh,N.G.；Mihankhah,T.；Johan,M.R.；Ching,J.J.J.Mol.Liq.2018,259,260–273；Kalla,R.M.N.；Hong,S.C.；Kim,I.ACSOmega.2018,3,2242-2253)。双吲哚苯乙烷是一类具有药用潜力的化合物，同时，正是由于双吲哚苯乙烷类化合物中甲基的存在，使其具有了进一步的修饰的空间，其药用潜力也进一步提高。因此，开发一种高效合成双吲哚苯乙烷类化合物的方法，对于双吲哚苯乙烷类化合物的深入开发与研究，具有积极的意义。
技术实现思路
为此，本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种高效合成双吲哚苯乙烷类化合物的方法，所述方法可在温和的条件下，高效的制备双吲哚苯乙烷类化合物，具有操作安全、简便的优势，同时原料易得，生产成本低，有效解决了现有技术中以苯乙酮类化合物为原料进行双吲哚苯乙烷类化合物合成时，反应效率较低的问题。为解决上述技术问题，本专利技术所述的一种双吲哚苯乙烷类化合物的制备方法，所述方法以如下式(a)所示的苯乙酮类化合物与式(b)所示的吲哚类化合物为原料，以二卤海因为催化剂存在下，在有机溶剂中进行反应，合成所需结构的双吲哚苯乙烷类化合物；具体的，所述二卤海因包括二溴海因(1，3-二溴-5，5-二甲基海因)和/或二氯海因(1，3-二氯-5，5-二甲基海因)。具体的，所述催化剂的用量为所述苯乙酮类化合物摩尔量的5mol％-50本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种双吲哚苯乙烷类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法以如下式(a)所示的苯乙酮类化合物与式(b)所示的吲哚类化合物为原料，以二卤海因为催化剂存在下，在有机溶剂中进行反应，合成所需结构的双吲哚苯乙烷类化合物；/n

【技术特征摘要】
1.一种双吲哚苯乙烷类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法以如下式(a)所示的苯乙酮类化合物与式(b)所示的吲哚类化合物为原料，以二卤海因为催化剂存在下，在有机溶剂中进行反应，合成所需结构的双吲哚苯乙烷类化合物；





2.根据权利要求1所述双吲哚苯乙烷类化合物的制备方法，其特征在于，所述二卤海因包括二溴海因(1,3-二溴-5,5-二甲基海因)和/或二氯海因(1,3-二氯-5,5-二甲基海因)。


3.根据权利要求1或2所述双吲哚苯乙烷类化合物的制备方法，其特征在于，所述催化剂的用量为所述苯乙酮类化合物摩尔量的5mol％-50mol％。


4.根据权利要求1-3任一项所述双吲哚苯乙烷类化合物的制备方法，其特征在于，所述苯乙酮类化合物中，所述R1a、R2a、R3a、R4a、R5a彼此独立的选自H、-OCH3、-CH3、-C2H5、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-CN、-NO2或取代基。


5.根据权利要求1-4任一项所述双吲哚苯乙烷类化合物的制备方法，其特征在于，所述吲哚类化合物中...

【专利技术属性】
技术研发人员：查道鑫，郑祖彪，刘一修，崔朋，
申请(专利权)人：黄山金石木塑料科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34