用靶向APO(A)的经缀合的反义化合物降低心血管事件的风险的方法技术

本披露涉及用靶向apo(a)的经缀合的反义化合物降低心血管事件的风险的方法。具体地，涉及在患有确诊的心血管疾病的患者中，用经缀合的反义化合物ISIS 681257或其盐降低心血管事件的风险的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用靶向APO(A)的经缀合的反义化合物降低心血管事件的风险的方法相关申请的交叉引用本申请要求2018年11月9日提交的美国临时申请号62/758,323和2019年7月15日提交的美国临时申请号62/874,459的权益和优先权，将其全部内容通过引用以其整体并入本文。
本披露涉及用靶向apo(a)的经缀合的反义化合物降低心血管事件的风险的方法。具体地，涉及在患有确诊的心血管疾病的患者中，用经缀合的反义化合物ISIS681257或其盐降低心血管事件的风险的方法。
技术介绍
反义技术背后的原理是反义化合物与靶核酸杂交并调节所述靶核酸的量、活性和/或功能。例如，在某些情况下，反义化合物导致靶转录或翻译改变。这样的表达调节可以通过例如靶RNA降解或基于占有的抑制来实现。通过降解来调节RNA靶功能的一个实例是与DNA样反义化合物杂交后靶RNA的基于RNA酶H的降解。通过靶降解来调节基因表达的另一个实例是RNA干扰(RNAi)。RNAi是指通过利用RNA诱导的沉默复合物(RISC)的机制进行的反义介导的基因沉默。RNA靶功能调节的另一个实例是通过基于占有的机制，例如微小RNA天然采用的机制。微小RNA是小的非编码RNA，其调节编码蛋白质的RNA的表达。反义化合物与微小RNA的结合阻止了微小RNA与其信使RNA靶的结合，从而干扰了微小RNA的功能。微小RNA模拟物可以增强天然微小RNA功能。某些反义化合物改变前mRNA的剪接。不管具体机制如何，序列特异性都使反义化合物作为靶标验证和基因功能化的工具以及选择性调节参与疾病发病机理的基因表达的治疗方法而具有吸引力。反义技术是调节一种或多种特定基因产物表达的有效手段，并且可以因此证明在许多治疗性、诊断性和研究应用中具有独特的用途。可以将经化学修饰的核苷掺入反义化合物中以增强一种或多种性质，例如核酸酶抗性、药代动力学或对靶核酸的亲和力。在1998年，反义化合物，(福米韦生；由加利福尼亚州卡尔斯巴德的伊希斯制药公司(IsisPharmaceuticalsInc.)开发)是第一种获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市的反义药物，并且目前是针对AIDS患者中由巨细胞病毒(CMV)诱发的视网膜炎的治疗。新的化学修饰提高了反义化合物的效力和功效，揭示了口服递送的潜力以及增强了皮下施用，减少了产生副作用的可能性，并导致对患者的便利性的改善。增加反义化合物效力的化学修饰允许施用较低剂量，从而降低了毒性的可能性，以及减少了治疗的总成本。增强抗降解的修饰导致从体内更慢的清除，从而允许更少频繁的给药。可以将不同类型的化学修饰组合在一种化合物中，以进一步优化所述化合物的功效。脂蛋白是球形的，微团样的颗粒，由酰基甘油和胆固醇酯的非极性核心组成，周围包裹有蛋白质、磷脂和胆固醇的两亲性涂层。脂蛋白根据其功能和物理特性被分为五大类：乳糜微粒、极低密度脂蛋白(VLDL)、中等密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。乳糜微粒将饮食脂质从肠运输到组织。VLDL、IDL和LDL都将甘油三酯和胆固醇从肝运输到组织。HDL将内源性胆固醇从组织运输到肝。脂蛋白颗粒经历连续的代谢过程，并具有可变的性质和组成。脂蛋白密度在不增加颗粒直径的情况下增加，因为它们的外涂层的密度小于内核心的密度。脂蛋白的蛋白质组分被称为载脂蛋白。至少九种载脂蛋白大量分布在不同的人类脂蛋白中。脂蛋白(a)[Lp(a)]颗粒是在近50年前发现的，并且由高度独特的LDL颗粒组成，其中一种载脂蛋白B(apoB)蛋白经由二硫键与单个载脂蛋白(a)[apo(a)]蛋白连接。所述apo(a)蛋白共享高度的同源性，其中纤溶酶原特别地在kringleIV2型重复结构域内。循环的Lp(a)的水平与分子中存在的kringleIV2型可变重复序列的数量成反比，并且由于两个等位基因在个体内共表达，因此可以显示杂合的血浆同种型谱(Kraft等人,EurJHum.Genet[欧洲人类遗传学杂志],1996；4(2):74-87)。据认为，apo(a)中的该kringle重复结构域可能是其血栓前期和抗纤维蛋白溶解特性的原因，潜在地增强动脉粥样硬化的进展。Apo(a)受IL-6转录调控，并且在接受IL-6抑制剂(托珠单抗)治疗的类风湿性关节炎患者的研究中，治疗3个月后血浆水平降低了30％(Schultz等人,PLoSOne[公共科学图书馆综合]2010；5:el4328)。已显示Apo(a)优先结合氧化的磷脂并增强血管炎症(Bergmark等人,JLipidRes[脂质研究杂志]2008；49:2230-2239；Tsimikas等人,Circulation[循环].2009；119(13):1711-1719)。此外，研究表明Lp(a)颗粒还可以刺激内皮通透性，诱导纤溶酶原激活物抑制剂I型表达，并激活巨噬细胞白细胞介素-8分泌(Koschinsky和Marcovina,Curr.Opin.Lipidol[脂质学的最新观点]2004；15:167-174)。重要地，最近的基因关联研究表明Lp(a)是心肌梗死、中风、外周血管疾病和腹主动脉动脉瘤的独立的风险因素(Rifai等人,Clin.Chem.[临床化学]2004；50:1364-71；Erqou等人,JAMA2009；302:412-23；Kamstrup等人,Circulation[循环]2008；1l7:176-84)。此外，在近期的早发性冠状动脉疾病(PROCARDIS)研究中，Clarke等人(Clarke等人,NEJM(2009)361；2518-2528)描述了冠心病与血浆Lp(a)浓度之间的稳固且独立的关联。另外，Solfrizzi等人指出血清Lp(a)的增加可能与阿尔茨海默氏病(AD)的风险增加有关(Solfrizzi等人,JNeuralNeurosurgPsychiatry[神经外科精神病学杂志]2002,72:732-736)。当前，在临床环境下，用于治疗心血管疾病的间接apo(a)抑制剂的实例包括阿司匹林、烟酸缓释片(Niaspan)、米泊美生、安塞曲匹、依必洛美和洛米他肽，所述抑制剂使血浆Lp(a)水平分别降低了18％、39％、32％、36％、43％和17％。另外，Lp(a)单采已在临床中使用以降低含有Lp(a)颗粒的apo(a)。迄今为止，通过直接靶向apo(a)水平来治疗心血管疾病的治疗性策略受到限制。已经开发了核糖酶寡核苷酸(美国专利5,877,022)和反义寡核苷酸(WO2005/000201；WO2003/014397；W02013/177468；US20040242516；美国专利号8,138,328、8,673,632和7,259,150；Merki等人,JAmCollCardiol[美国心脏病学会杂志]2011；57:1611-1621；将每个出版物通过引用以其整体并入)，但没有一个被批准用于商业用途。Tsimikas等人(Lancet.[柳叶刀]2015年10月10日；386:1472-8本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在患有确诊的心血管疾病的患者中降低心血管事件的风险的方法，所述方法包括通过皮下注射每月一次或每四周一次向所述患者施用包含约75mg至约85mg化合物ISIS681257的单位剂量，其中在第一次施用所述化合物的时间之前，所述患者的血浆Lp(a)浓度大于或等于70mg/dL。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181109 US 62/758,323;20190715 US 62/874,4591.一种在患有确诊的心血管疾病的患者中降低心血管事件的风险的方法，所述方法包括通过皮下注射每月一次或每四周一次向所述患者施用包含约75mg至约85mg化合物ISIS681257的单位剂量，其中在第一次施用所述化合物的时间之前，所述患者的血浆Lp(a)浓度大于或等于70mg/dL。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述心血管事件选自重大不良心血管事件(MACE)、全因死亡、冠心病(CHD)死亡、急性心肌梗死(AMI)死亡、心力衰竭(HF)死亡、由心脏手术的直接并发症导致的死亡和因缺血而进行的紧急下肢血运重建或截肢。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述重大不良心血管事件(MACE)选自心血管(CV)死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风和需要住院的紧急冠状动脉血运重建。


4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述重大不良心血管事件(MACE)是心血管死亡。


5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述重大不良心血管事件(MACE)是非致命性心肌梗死。


6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述重大不良心血管事件(MACE)是非致命性中风。


7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述重大不良心血管事件(MACE)是紧急冠状动脉血运重建。


8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述心血管事件选自全因死亡、冠心病(CHD)死亡、急性心肌梗死(AMI)死亡、心力衰竭(HF)死亡、由心脏手术的直接并发症导致的死亡和因缺血而进行的紧急下肢血运重建或截肢。


9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述心血管事件是全因死亡。


10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述心血管事件是冠心病(CHD)死亡。


11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中冠心病(CHD)死亡包括急性心肌梗死(AMI)死亡、心力衰竭(HF)死亡和由心脏手术的直接并发症导致的死亡。


12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述心血管事件是因缺血而进行的紧急下肢血运重建或截肢。


13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患有确诊的心血管疾病的患者是具有以下至少一项的患者：(i)自发性心肌梗死病史；(i)缺血性中风病史；和(iii)临床上显著的症状性外周动脉疾病。


14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者具有发生在第一次施用所述化合物的时间之前≥3个月和≤10年的自发性心肌梗死病史。


15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者具有发生在第一次施用所述化合物的时间之前≥3个月和≤10年的缺血性中风病史。


16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述缺血性中风是由中枢神经系统组织梗塞导致的局灶性脑、脊髓或视网膜功能障碍的急性发作。


17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述临床上显著的症状性外周动脉疾病由具有以下至少一项的间歇性跛行证实：(i)踝肱指数≤0.90；和(ii)归因于下肢缺血的下肢截肢或血运重建。


18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在第一次施用所述化合物的时间之前，所述患者的血浆Lp(a)浓度≥90mg/dL。


19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述单位剂量包含75mg至85mg的所述化合物。


20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述单位剂量包含约80mg的所述化合物。


21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述单位剂量包含不超过80mg的所述化合物。


22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述单位剂量包含80mg的所述化合物。


23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中将所述化合物配制在无菌液体中，并且其中每个单位剂量的所述化合物不包含超过1mL的所述无菌液体。


24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每个单位剂量的所述化合物不包含超过0.8mL的所述无菌液体。


25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每个单位剂量的所述化合物不包含超过0.5mL的所述无菌液体。


26.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每个单位剂量的所述化合物不包含超过0.4mL的所述无菌液体。


27.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每个单位剂量的所述化合物不包含不超过0.25mL的所述无菌液体。


28.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每个单位剂量的所述化合物不包含不超过0.2mL的所述无菌液体。


29.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述无菌液体是水。


30.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述无菌液体是含有磷酸钠缓冲液的水。


31.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述无菌液体是含有磷酸钠缓冲液和氯化钠的水。


32.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在用所述化合物对患者给药的时期(给药期)的开始和结束时测量所述患者的血浆Lp(a)浓度时，所述患者的平均/中值血浆Lp(a)浓度降低了至少50％。


33.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中当在所述给药期的开始和结束时测量所述患者的血浆Lp(a)浓度时，所述患者的平均/中值血浆Lp(a)浓度降低了至少60％。


34.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中当在所述给药期的开始和结束时测量所述患者的血浆Lp(a)浓度时，所述患者的平均/中值血浆Lp(a)浓度降低了至少70％。


35.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中当在所述给药期的开始和结束时测量所述患者的血浆Lp(a)浓度时，所述患者的平均/中值血浆Lp(a)浓度降低了至少75％。


36.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中与未施用所述化合物的患者相比，在所述给药期结束时，所述患者经历重大不良心血管事件(MACE)的总体风险降低了统计学上显著的量。

【专利技术属性】
技术研发人员：A·列索戈尔，邵青，T·索伦，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH