喜树碱衍生物及其水溶性前药、包含其的药物组合物及其制备方法和用途技术

化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I-1)的结构：/n

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】喜树碱衍生物及其水溶性前药、包含其的药物组合物及其制备方法和用途专利
本专利技术涉及喜树碱衍生物及其水溶性前药、包含其的药物组合物及其制备方法、中间体和用途(特别是用于治疗癌症和/或肿瘤及其相关病症的用途)。专利技术背景喜树碱(Camptothecin，CPT)是由Wall和Wani在1958年从原产于中国中部的珙桐科植物喜树树皮中分离得到的生物碱。随后，它的结构被确认为下式的五环喹啉母核化合物，其由喹啉环AB、吡咯环C、吡啶酮环D和α-羟基内酯环E组成，其中20-位为S构型。研究表明，喜树碱可与细胞DNA拓扑异构酶I形成三元复合物，从而抑制DNA的解旋，导致DNA复制受阻，进而造成细胞死亡(CancerRes.1989.49.6365)。喜树碱及其衍生物在肺癌、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌等动物体内模型中具有很强的抗肿瘤活性(NatureReviewCancer.2006.6.789)。喜树碱的主要缺点是在水中的溶解度低，难以成药。通过引入水溶性基团或制备为前药，增加溶解度，以增加成药潜力。近年来，已有三个喜树碱衍生物通过上述方式增加溶解度，最终获批上市用于肿瘤治疗(MedResRev.2015.35.753)。伊立替康由FDA在1994年首次批准，其为结直肠癌的一线治疗药物。拓扑替康由FDA在1996年首次批准，其用于卵巢癌的治疗。贝洛替康于2005年在韩国被批准用于小细胞肺癌的治疗。构效关系研究表明，喜树碱衍生物的内酯环结构是抑制拓扑异构酶I的重要基团(NatureReviewCancer.2006.6.789)，与其抗肿瘤活性及毒性密切相关。临床实验发现该类化合物在体内存在着闭环的内酯形式和开环的羧酸盐形式之间的平衡，内酯环开环的产物会优先与人血浆白蛋白(HAS)结合，形成稳定的复合物，使平衡向开环的形式移动，使得体内具有抗肿瘤活性的内酯形式含量降低，毒副作用增大(AnalBiochem.1993.212.285)。专利技术概述本申请专利技术人通过大量研究，惊奇地发现如式(I-1)所示的喜树碱衍生物具有良好的活性，其内酯环更加稳定，但溶解性较差；通过在式(I-1)所示化合物中引入磷酸片段形成了如式(I)所示的水溶性前药，显著增加了化合物的溶解性，并且可在体内快速转化为式(I-1)所示化合物；同时惊奇地发现该水溶性前药具有更好的安全性，具有明显的成药潜力。本专利技术的一方面提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I-1)的结构：其中：R选自-C(＝O)R3、-S(＝O)R3和-S(＝O)2R3；并且R3选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烃基、3至10元杂环基、C6-10芳基和5-14元杂芳基。本专利技术的另一方面提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：其中：p和q分别为R1和R2所带的正电荷数，并且各自独立地选自1、2和3；R1和R2各自独立地选自氢离子、氘离子、金属离子、质子化的胺和质子化的氨基酸；R选自-C(＝O)R3、-S(＝O)R3和-S(＝O)2R3；并且R3选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烃基、3至10元杂环基、C6-10芳基和5-14元杂芳基。本专利技术的另一方面提供药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体。本专利技术的另一方面提供本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本专利技术的药物组合物在制备用于预防或治疗癌症和/或肿瘤及其相关病症的药物中的用途。本专利技术的另一方面提供本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本专利技术的药物组合物，其用于预防或治疗癌症和/或肿瘤及其相关病症。本专利技术的另一方面提供预防或治疗癌症和/或肿瘤及其相关病症的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本专利技术的药物组合物。本专利技术的另一方面提供制备本专利技术的化合物的方法及相关中间体。附图简要说明图1为T01-1、T01静脉给药后T01-1和T01在雌性大鼠血浆中平均药时曲线。图2为T01-1、T01静脉给药后T01-1和T01在雄性大鼠血浆中平均药时曲线。专利技术详述定义除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本专利技术。术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。如本文中所使用，术语“烷基”定义为线性或支化饱和脂肪族烃。在一些实施方案中，烷基具有1至12个，例如1至6个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C1-6烷基”指1至6个碳原子的线性或支化的基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己基)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基团被称作“卤代烷基”)(例如CH2F、CHF2、CF3、CCl3、C2F5、C2Cl5、CH2CF3、CH2Cl或-CH2CH2CF3等)。术语“C1-4烷基”指1至4个碳原子的线性或支化的脂肪族烃链(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。如本文中所使用，术语“烯基”意指线性的或支化的单价烃基，其包含一个双键；例如“C2-6烯基”为具有2-6个碳原子的烯基。所述烯基为例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I-1)的结构：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190130 CN 2019100954879化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I-1)的结构：



其中：
R选自-C(＝O)R
3、-S(＝O)R
3和-S(＝O)
2R
3；并且

R
3选自C
1-6烷基、卤代C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6环烃基、3至10元杂环基、C
6-10芳基和5-14元杂芳基，优选地，R
3为甲基或苯基。



权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物选自：





化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：



其中：
p和q分别为R
1和R
2所带的正电荷数，并且各自独立地选自1、2和3；

R
1和R
2各自独立地选自氢离子、氘离子、金属离子、质子化的胺和质子化的氨基酸；

R选自-C(＝O)R
3、-S(＝O)R
3和-S(＝O)
2R
3；并且

R
3选自C
1-6烷基、卤代C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基、C
3-6环烃基、3至10元杂环基、C
6-10芳基和5-14元杂芳基。



权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述金属离子选自碱金属离子(例如锂离子、钠离子或钾离子)、碱土金属离子(例如镁离子或钙离子)和铝离子；所述胺选自N-甲基葡糖胺、氨丁三醇、乙醇胺、三乙醇胺和三乙胺；并且所述氨基酸选自精氨酸和赖氨酸。


权利要求3或4的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R
3为甲基或苯基。



权利要求3-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中R
1和R
2均为氢离子。



权利要求3-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物选自：





药物组合物，其包含预防或治疗有效量的权利要求1-7中任一项的化合物或其药...

【专利技术属性】
技术研发人员：李德亮，田强，宋帅，连炜，蔡家强，王利春，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51