本发明专利技术提供一种格列美脲原料药或制剂中式(I)所示杂质的分析方法，采用高效液相色谱法，包括：步骤(1)配制供试品溶液和对照品溶液；步骤(2)取供试品溶液和对照品溶液分别进样，以浓度为0.1％的磷酸氢二钠溶液作为流动相A，乙腈为流动相B，梯度洗脱，用高效液相色谱进行检测；按照外标法计算式(I)所示杂质的含量。本发明专利技术提供的分析方法，样品处理过程操作简单，灵敏度高，检测结果准确，并且可用于格列美脲原料药或制剂中式(I)杂质的质量控制。
【技术实现步骤摘要】
一种格列美脲杂质及其在格列美脲原料药与制剂中的分析方法
本专利技术属于药物分析
，具体涉及一种格列美脲的新的杂质及其在格列美脲原料药与制剂中的分析方法。
技术介绍
格列美脲是第三代磺酰脲类口服降血糖药物，化学名称为1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲，适用于控制饮食、运动疗法及减轻体重均不能充分控制血糖的2型糖尿病，结构式如下所示。格列美脲片由赛诺菲公司研发，1995年在瑞典上市，商品名为Amaryl，用于治疗2型糖尿病，1996年格列美脲在美国上市。最早于1983年在专利US4379785中公开了格列美脲的合成工艺，到目前为止关于格列美脲合成工艺的专利和文献发表数量众多，后发表文献中合成路线大部分基于US4379785的合成路线进行改进。格列美脲的主流合成路线如下：分析上述合成路线可知：1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰胺，结构式为是合成格列美脲的关键中间体，是通过与氯磺酸发生氯磺化反应，生成中间体氯磺化物再与浓氨水发生氨化反应得到，中间体中会残留一些未反应完全的具有磺酸结构的氯磺化物。在由该中间体制备格列美脲的过程中，多次使用到乙醇溶剂，中间体中未反应完全的氯磺化物会与乙醇反应，生成新的磺酰酯杂质。格列美脲在放置过程中，还会进一步降解，生成生物活性较高的杂质。本申请的专利技术人在研发过程中从格列美脲原料药及制剂中的发现并分离得到一种新的具有全新结构的磺酰酯杂质，其具有如下式I所示的化学结构：磺酰酯是公认的具有基因毒性的警示结构，应严格控制其含量，否则会给药品带来安全性隐患。因此开发具有专属性的分析方法对格列美脲原料药或制剂的质量控制具有非常重要的意义。
技术实现思路
本专利技术目的在于克服现有技术的不足，提供一种格列美脲原料药及制剂中的具有全新结构的杂质，本专利技术还建立了相应的分析方法，可以很好地控制该杂质含量。一种格列美脲杂质，其具有如下式I所示的化学结构：式(I)所示杂质的化学名为4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)乙基]苯磺酸乙酯，分子式为C18H24N2O5S，分子量为380.46。式(I)所示杂质中含有磺酸酯结构，磺酸酯是公认的具有基因毒性的警示结构，应严格控制其含量，因此开发具有专属性的分析方法对格列美脲原料药或制剂的质量控制具有非常重要的意义。本专利技术的另一目的是提供一种格列美脲原料药或制剂中式(I)所示杂质的分析方法，采用高效液相色谱法，对其在系统适用性、专属性、精密度、检测限、定量限、准确度等方面进行验证，使其完全符合中国药典方法验证的指导原则，并且可用于格列美脲原料药或制剂的质量控制。为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种格列美脲原料药或制剂中式(I)所示杂质的分析方法，采用高效液相色谱(HPLC)，包括以下步骤：步骤(1)配制供试品溶液和对照品溶液：以乙腈溶液为溶剂，溶解待测样品及式(I)杂质对照品，配制得到供试品溶液及式(I)所示杂质的对照品溶液；步骤(2)取供试品溶液和对照品溶液分别进样，用高效液相色谱进行检测；其中，所述的高效液相色谱条件为：色谱柱为以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；检测波长：228nm；流速：1.0ml/min；柱温：35℃；流动相A：浓度为0.1％的磷酸氢二钠溶液(pH2.3)，流动相B为乙腈，洗脱梯度如下：时间(min)流动相(A)流动相B05743285743404852455743按照外标法计算式(I)所示杂质的含量。进一步的，所述的步骤(1)中，所述的待测样品为格列美脲原料药或格列美脲制剂，格列美脲制剂优选格列美脲分散片。所述的步骤(1)中，乙腈溶液为浓度为75％-85％的乙腈水溶液，优选80％的乙腈水溶液。所述的步骤(1)中，式(I)所示杂质的对照品溶液的浓度为0.01-0.1μg/ml的溶液，优选0.3-0.6μg/ml；更优选0.5μg/ml。所述的步骤(1)中，供试品溶液含有格列美脲0.1-1mg/ml，优选0.2mg/ml。所述的步骤(2)中，进样体积为5-10μL。所述的步骤(2)中，色谱柱优选ZORBAXSBC184.6mm×250mm(直径×长度)5μm(粒径)。本专利技术所述式(I)所示杂质在格列美脲原料及制剂杂质检查中作为对照品的用途。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：1、本专利技术的专利技术人在研究中意外发现，在格列美脲原料药制备及储存过程中可能会降解产生一个新的杂质，此化合物属于基因毒杂质，需要进行严格控制，以保证产品质量和安全用药。2、根据ICHM7对基因毒性杂质限度的指导原则，限度值设定为1.5μg/d(天)，意味着当每人每天所摄入的基因毒性杂质的量小于1.5μg时，人一生中(按寿命为70年计算)患癌症的风险将小于十万分之一，格列美脲(通常维持剂量是1～4mg每天一次，推荐的最大维持量是6mg每天一次)日服用最大剂量为6mg，计算得出限度值为250ppm，本专利技术提供的分析方法，样品处理过程操作简单，灵敏度高，检测结果准确，可检测到格列美脲原料药或制剂中含有的式(I)所示杂质，因此本专利技术提供的方法完全满足了中国药典有关检测方法验证的指导原则的要求，可用于格列美脲原料药或制剂中式(I)所示杂质的质量控制。附图说明：图1：实施例1制备的式(I)杂质的质谱图(ESI-MS)。图2：实施例1制备的式(I)杂质的核磁共振氢谱图。图3：实施例1制备的式(I)杂质HPLC色谱图。图4：实施例2-3中式(I)所示杂质专属性色谱图。图5：实施例2-3中格列美脲对照品专属性色谱图。图6：实施例2-3中空白溶剂专属性色谱图。图7：实施例2-3中空白辅料专属性色谱图。图8：实施例2-4中系统适用性图谱。图9：实施例2-10中检测限图谱。图10：实施例2-10定量限图谱。图11：对比例2-11中系统适用性图谱。图12：对比例2-12中系统适用性图谱。图13：实施例3-1中20191102批原料药检测色谱图。具体实施方式本专利技术公开了一种格列美脲原料药或制剂中式(I)所示杂质的分析方法，本领域技术人员可以借鉴本专利技术的内容，结合药物分析的相关原理，适当改进工艺参数来实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本专利技术范围内。本专利技术格列美脲原料药的合成路线：...
【技术保护点】
1.一种格列美脲杂质，化学名为4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)乙基]苯磺酸乙酯，其具有如下式I所示的化学结构：/n
【技术特征摘要】
1.一种格列美脲杂质，化学名为4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)乙基]苯磺酸乙酯，其具有如下式I所示的化学结构：
2.一种格列美脲原料药或制剂中式(I)所示杂质的分析方法，式I所示杂质的化学结构如下：
采用高效液相色谱(HPLC)，包括以下步骤：
步骤(1)配制供试品溶液和对照品溶液：以乙腈溶液为溶剂，溶解待测样品及式(I)杂质对照品，配制得到供试品溶液及式(I)杂质对照品溶液；
步骤(2)取供试品溶液和对照品溶液分别进样，用高效液相色谱进行检测；
其中，所述的高效液相色谱条件为：色谱柱为以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；检测波长：228nm；流速：1.0ml/min；柱温：35℃；流动相A：浓度为0.1％的磷酸氢二钠溶液(pH2.3)，流动相B为乙腈，洗脱梯度如下：
时间(min)
流动相(A)
流动相B
0
57
43
28...
【专利技术属性】
技术研发人员：张彩娟，刘文静，王洁敏，付红娜，
申请(专利权)人：石药集团欧意药业有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13
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