一种具有区分力的醋酸甲地孕酮混悬液溶出曲线测定方法技术

本发明专利技术提供了一种具有区分力的醋酸甲地孕酮混悬液溶出曲线测定方法，所述方法包括：包括将表面活性剂溶于水中配制成溶出介质的步骤，其中表面活性剂包括十二烷基硫酸钠或聚山梨酯80，当表面活性剂为十二烷基硫酸钠时，十二烷基硫酸钠质量浓度范围为0.35％～0.45％，当表面活性剂为聚山梨酯80时，聚山梨酯80的质量浓度范围为0.8％‑1.0％；取待测的醋酸甲地孕酮口服混悬液充分摇匀，经减压脱气制得待测样品；将待测样品经自动加样装置加入溶出介质中，按照溶出仪桨法进行测定，于取样时间点进行取样，测定不同时间点的溶出量。

【技术实现步骤摘要】
一种具有区分力的醋酸甲地孕酮混悬液溶出曲线测定方法
本专利技术涉及医药领域，具体的说，本专利技术涉及一种具有区分力的醋酸甲地孕酮混悬液溶出曲线测定方法。
技术介绍
溶出度(Dissolution)：指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等普通制剂在规定条件下溶出的速度和程度(即药物在溶出介质中达到某个时间点时释放的量)，主要是考察药物在规定的时间点时的释放，能否达到标准中规定的限度。溶出曲线(DissolutionProfile)：是制剂在不同时间点获得的溶出度绘制的溶出度-时间曲线。溶出曲线反映了制剂的体外溶解和溶出过程，可通过比较仿制制剂与原研制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制药的质量。从2012年起，国家药品监督管理局(NMPA)就启动了仿制药质量一致性评价工作，即将已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，使仿制药在质量和疗效上与原研药一致。其中制定科学合理的固体制剂溶出曲线，是提高体内生物等效性试验成功率的重要步骤，并为将药品特征溶出曲线列入相应的质量标准提供依据，为药品批间质量的一致性、工艺变更前后药品质量的一致性提供保证。目前，国内外药典中收载的各种混悬液，要求测定溶出度的较少，仅美国药典USP<42>中对醋酸甲地孕酮口服混悬液、非尔氨脂口服混悬液、吲哚美辛口服混悬液规定了溶出度测定要求(采用溶出度测定法第二法测定)。当前市场上，第一/二法溶出仪主要为测定固体制剂的溶出度而设计，液体制剂用此仪器进行溶出度测定时，一般采用注射器手动加样的方式。混悬液溶出曲线对样品状态、加样位置、加样速度及加样针孔径等变化较敏感，从而影响平行检测样品溶出量结果的精密度。当前市售醋酸甲地孕酮口服混悬液为规格：40mg/ml(原研制剂)，现有技术中，测定醋酸甲地孕酮口服混悬液溶出度方法在美国药典和韩国药典中均有收载；其中韩国药典收载方法为以5％SDS水溶液为溶出介质的溶出度方法，该方法溶出速率过快，对仿制药与原研药处方工艺的差异无区分力，无法区分各仿制药企业之间的质量优劣；美国药典收载了三个溶出度测定方法，如下表所示：醋酸甲地孕酮混悬液市售制剂采用方法1为溶出曲线方法时，该方法溶出速率较快(15min溶出度已达85％)，所得溶出曲线不能有效区分醋酸甲地孕酮混悬剂的体外释放而且对于体外释放的影响。市售制剂(规格：40mg/ml)在方法2和方法3条件下完全溶解时，醋酸甲地孕酮溶解度为0.444mg/ml，经测定，醋酸甲地孕酮原料在0.5％SDS水溶液中溶解度为0.527mg/ml，方法2和方法3条件已严重不满足漏槽条件，以此方法进行溶出曲线测定，溶出速度较慢，溶出曲线之间区分不明显。且无法保证溶出过程能够达到85％及以上的溶出量。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有药典资料的不足，提供一种能有效区分处方和工艺变量对醋酸甲地孕酮混悬剂体外释放溶出曲线的测定方法，并提高该方法的精密度和准确度，为药品批间质量的一致性提供保证。为达上述目的，本专利技术提供了一种有区分力的醋酸甲地孕酮混悬液溶出曲线测定方法，其中，所述方法包括如下步骤：(1)配制溶出介质：包括将表面活性剂溶于水中配制成溶出介质的步骤，其中表面活性剂包括十二烷基硫酸钠(SDS)或聚山梨酯80(吐温80)，当表面活性剂为十二烷基硫酸钠时，十二烷基硫酸钠质量浓度范围为0.35％～0.45％，当表面活性剂为聚山梨酯80时，聚山梨酯80的质量浓度范围为0.8％-1.0％；(2)待测样品制备：包括取待测的醋酸甲地孕酮口服混悬液充分摇匀，经减压脱气制得待测样品；(3)溶出量测定：包括将待测样品经自动加样装置加入溶出介质中，按照溶出仪桨法进行测定，于不同取样时间点进行取样，测定不同时间点的溶出量。根据本专利技术一些具体实施方案，其中，步骤(2)包括将待测的醋酸甲地孕酮混悬液剧烈振摇，以使得所述混悬液充分混匀，然后减压脱气30-60min，真空度维持在-50～-80KPa，得到待测样品。所述剧烈振摇为本领域通常理解的剧烈振摇，而根据本专利技术一些具体实施方案，所述剧烈振摇为将样品瓶以每分钟至少80次的频率上下振摇。根据本专利技术一些具体实施方案，其中，步骤(3)包括采用自动加样装置将待测样品加入溶出介质中，其中所述自动加样装置(如图9所示)至少由注射器2、注射泵1、加样针4、连接软管3(优选为硅胶材质连接软管)组成。其中，所述注射泵可以为本领域常规的注射泵，而根据本专利技术一些具体实施方案，其中，步骤(3)注射泵包括单通道或多通道注射泵。根据本专利技术一些具体实施方案，其中，步骤(3)包括加样量范围为0.5ml～10ml。根据本专利技术一些具体实施方案，其中，步骤(3)包括加样位置为位于溶出介质液面下0.5-1.5cm处，优选为1cm。根据本专利技术一些具体实施方案，其中，步骤(3)包括加样针为平头针，针头内径为0.5mm～1.54mm(对应的国际通用标准规格为21G～14G)。根据本专利技术一些具体实施方案，其中，步骤(3)的加样时间为10-15s。根据本专利技术一些具体实施方案，其中，步骤(3)取样时间点包括5min,10min,15min,20min,30min,45min,60min。根据本专利技术一些具体实施方案，其中，步骤(3)包括溶出量测定方法包括高效液相色谱法或紫外分光光度法。根据本专利技术一些具体实施方案，其中，步骤(3)所述高效液相色谱法的色谱条件包括：检测器：紫外检测器；色谱柱：以ODS-3，4.6mm×150mm,5μm为色谱柱；检测波长：为292nm；柱温：35℃；流动相：以乙腈-水(65:35)为流动相；流速：1.2ml/min。根据本专利技术一些具体实施方案，其中，步骤(3)所述紫外分光光度法检测波长为292nm。根据本专利技术一些具体实施方案，其中，所述方法包括如下步骤：(1)溶出介质制备：包括将表面活性剂十二烷基硫酸钠或聚山梨酯80溶于水中，其中十二烷基硫酸钠浓度范围为0.35％～0.45％，聚山梨酯80浓度范围为0.8％-1.0％；(2)待测样品制备：包括取待测的醋酸甲地孕酮口服混悬液充分摇匀，经减压脱气30-60min制得待测样品；(3)溶出量测定：将待测样品经自动加样装置加入溶出介质中，其中采用注射器量取5-20ml待测样品，以硅胶软管连接注射器和加样针，加样针头部置于溶出介质液面下0.5cm～1.5cm处，加样针内径约1.5mm，调节注射泵加样速度使加样时间控制在8～15s，溶出仪桨叶转速设置为30转/min，分别于5min,10min,15min,20min,30min,45min,60min取样，按照高效液相色谱法或紫外分光光度法测定相应的溶出量。根据本专利技术一些具体实施方案，其中，步骤(1)还包括利用缓冲盐调节溶出介质的pH值的步骤，所述缓冲盐选自盐酸、磷酸盐、醋酸盐、冰醋酸、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种的混合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有区分力的醋酸甲地孕酮混悬液溶出曲线测定方法，其中，所述方法包括如下步骤：/n(1)溶出介质制备：包括将表面活性剂溶于水中配制成溶出介质的步骤，其中表面活性剂包括十二烷基硫酸钠或聚山梨酯80，当表面活性剂为十二烷基硫酸钠时，十二烷基硫酸钠质量浓度范围为0.35％～0.45％，当表面活性剂为聚山梨酯80时，聚山梨酯80的质量浓度范围为0.8％-1.0％；/n(2)待测样品制备：包括取待测的醋酸甲地孕酮口服混悬液充分摇匀，经减压脱气制得待测样品；/n(3)溶出量测定：包括将待测样品经自动加样装置加入溶出介质中，按照溶出仪桨法进行测定，于不同取样时间点进行取样，测定不同时间点的溶出量。/n

【技术特征摘要】
1.一种具有区分力的醋酸甲地孕酮混悬液溶出曲线测定方法，其中，所述方法包括如下步骤：
(1)溶出介质制备：包括将表面活性剂溶于水中配制成溶出介质的步骤，其中表面活性剂包括十二烷基硫酸钠或聚山梨酯80，当表面活性剂为十二烷基硫酸钠时，十二烷基硫酸钠质量浓度范围为0.35％～0.45％，当表面活性剂为聚山梨酯80时，聚山梨酯80的质量浓度范围为0.8％-1.0％；
(2)待测样品制备：包括取待测的醋酸甲地孕酮口服混悬液充分摇匀，经减压脱气制得待测样品；
(3)溶出量测定：包括将待测样品经自动加样装置加入溶出介质中，按照溶出仪桨法进行测定，于不同取样时间点进行取样，测定不同时间点的溶出量。


2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(2)包括将待测的醋酸甲地孕酮口服混悬液剧烈振摇，使得所述混悬液充分摇匀，然后减压脱气30-60min，真空度维持在-50～-80KPa，得到待测样品。


3.根据权利要求1～2任意一项所述的方法，其中，步骤(3)包括采用自动加样装置将待测样品加入溶出介质中，其中自动加样装置至少由注射器、注射泵、加样针和连接软管组成。


4.根据权利要求1～3任意一项所述的方法，其中，步骤(3)的加样量范围为0.5ml～10ml。


5.根据权利要求1～4任意一项所述的方法，其中，步骤(3)的加样位置为位于溶出介质液面下0.5-1.5cm处；加样针针头内径为0.5mm～1.54mm。


6.根据权利要求1～5任意一项所述的方法，其中，步骤(3)的取样时间点包括5min,10min,15min,20min,30min,45min,60min。


7.根据权利要求1～6任意一项所述的方法，其中，步骤(3)溶出量测定方法包括高效液相色谱法或紫外分光光度法。


8.根据权利要求1～7任意一项所述的方法，其中，所述方法包括如下步骤：
(1)溶出介质制备：包括将表面活性剂十二烷基硫酸钠或聚山梨酯80溶于水中，其中十二烷基硫酸钠浓度范围为0.35％～0.45％，聚山梨酯80浓度范围为0.8％-1.0％；
(2)待测样品制备：包括取待测的醋酸甲地孕酮口服混悬液充分摇匀，经减压脱气30-60min制得待测样...

【专利技术属性】
技术研发人员：王薇丹，张伟，崔鹏程，刘小艳，吴再珍，陈小宝，
申请(专利权)人：东曜药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32