一种EGFR抑制剂的盐、晶型及其制备方法技术

提供一种EGFR抑制剂的盐、其晶型、制备方法及所述盐和晶型在制备治疗非小细胞肺癌中的应用，所述盐具有如式(II)所示结构。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种EGFR抑制剂的盐、晶型及其制备方法本申请主张如下优先权：本申请要求于2019年01月18日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第CN201910049843.3号中国专利技术专利申请的权益和优先权，以及于2019年07月11日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第CN201910625009.4号中国专利技术专利申请的权益和优先权，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。
本申请涉及一种EGFR抑制剂的盐、晶型及其制备方法，还包括所述盐和晶型在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用。
技术介绍
肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，全球每年新发肺癌病例数约160万，因肺癌导致的死亡患者每年140万,其中，非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌总数的80％-85％左右(第十届肺癌高峰论坛)。EGFR(表皮生长因子受体，epidermalgrowthfactorreceptor)-TKI(酪氨酸激酶抑制剂，tyrosinekinaseinhibitor)作为一种小分子抑制剂，通过内源性配体竞争结合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，从而阻断EGFR信号通路，最终产生抑制肿瘤细胞的增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡等一系列生物学效应，是肺癌治疗的主要靶点之一。Osimertinib(奥希替尼，AZD9291)是第三代EGFR-TKI靶向药，虽然其针对T790M突变导致的耐药具有较高的响应率，但患者也会出现耐药性(ClinCancerRes；21(17),2015)。2015年《NatureMedicine,21,560–562,2015》首次报道了15例患者AZD9291的耐药分析，其中获得第三种突变，即EGFRC797S突变是导致药物Osimertinib耐药的主要机制之一，约占40％。同时各会议中也报道了AZD9291的耐药情况，其中2015WCLC，OxnardGR报道了67例患者耐药分析，其中C797S占～22％；2017ASCO，Piotrowska也报道了23例，C797S同样约占22％；2017ASCO，周彩存等报道了99例患者耐药机制分析，其中C797S占～22％。因此，针对C797S突变克服AZD9291耐药，为患者提供更加安全有效的第四代EGFRC797S/T790M抑制剂具有重要的研究意义。在2016年《Nature,534,129–132,2016》的文章中，报道了一种能够克服化合物Osimertinib针对C797S耐药的化合物EAI045。EAI045属于一种变构抑制剂，在联合EGFR单抗药物如西妥昔单抗后，在针对L858R/T790M/C797S突变的小鼠体内药效模型中显示了较好的肿瘤抑制效果；但该化合物未能进入临床研究。2017年《NatureCommunications,8:14768,2017》文章报道，Brigatinib(AP26113)和EGFR单抗(如西妥昔单抗)联用，能克服C797S这个突变导致的第三代靶向药物Osimertinib的耐药，在PC9(EGFR-C797S/T790M/del19)小鼠药效模型结果显示，Brigatinib和帕尼单抗或西妥昔单抗联合使用均显示了良好的抗肿瘤药效。
技术实现思路
本申请提供式(II)化合物：其中x选自3.0～5.0。在本申请的一些方案中，所述x选自3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0或任意值形成的范围。在部分具体的方案中，所述x选自3.2～4.8，优选3.5～4.5，更优选3.8～4.2，进一步优选4.0。本申请提供式(II)化合物的固体形式。在本申请的一些方案中，所述式(II)化合物的固体形式选自无定型或晶型。在本申请的一些方案中，所述A晶型在X射线粉末衍射图谱中具有2θ＝5.95°、9.51°、19.04°的衍射峰；典型地具有2θ＝5.95°、9.51°、14.91°、19.04°、24.95°、25.39°的衍射峰；更典型地具有2θ＝5.95°、9.51°、14.91°、16.48°、19.04°、23.76°、24.95°、25.39°、27.08°的衍射峰；进一步典型地具有2θ＝5.95°、9.51°、9.65°、14.91°、16.48°、19.04°、19.36°、23.76°、24.95°、25.39°、27.08°的衍射峰；更进一步典型地具有2θ＝5.95°、9.51°、9.65°、13.61°、14.91°、16.48°、19.04°、19.36°、23.76°、24.95°、25.39°、27.08°、31.88°的衍射峰。表1式(II)化合物A晶型的XRPD衍射峰编号2θ角(°)相对强度(％)编号2θ角(°)相对强度(％)15.9544.41621.6912.528.8111.31723.3210.339.5181.41823.7627.249.6569.51924.6011.6512.8919.22024.9544.0613.6122.02125.3943.6714.9137.72226.0111.6815.3712.22326.2712.8915.7814.12427.0821.21016.4824.12529.4514.11117.6215.72629.6710.61219.04100.02730.0711.91319.3635.42831.5014.61419.4816.02931.8821.41520.4217.6在本申请的一些方案中，上述A晶型，其XRPD图谱如图13所示。本申请提供了式(II)化合物A晶型的制备方法，包括：将式(II)化合物溶于溶剂中，搅拌，分离得到A晶型，所述溶剂选自乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、正庚烷、乙酸乙酯、丙酮、或任意两种以上溶剂的混合物。在一些实施方案中，所本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(II)化合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190118 CN 2019100498433;20190711 CN 201910625009式(II)化合物，



其中x选自3.0～5.0；优选3.2～4.8，更优选3.5～4.5，进一步优选3.8～4.2，更进一步优选4.0。


根据权利要求1所述的式(II)化合物，其特征在于，其是固体形式，任选地，所述固体形式选自无定型或晶型。


权利要求1或2任一项所述的式(II)化合物的A晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：2θ＝5.95°、9.51°、19.04°的衍射峰；典型地具有2θ＝5.95°、9.51°、14.91°、19.04°、24.95°、25.39°的衍射峰；更典型地具有2θ＝5.95°、9.51°、14.91°、16.48°、19.04°、23.76°、24.95°、25.39°、27.08°的衍射峰；进一步典型地具有2θ＝5.95°、9.51°、9.65°、14.91°、16.48°、19.04°、19.36°、23.76°、24.95°、25.39°、27.08°的衍射峰；更进一步典型地具有2θ＝5.95°、9.51°、9.65°、13.61°、14.91°、16.48°、19.04°、19.36°、23.76°、24.95°、25.39°、27.08°、31.88°的衍射峰。


根据权利要求3所述的A晶型，其X射线粉末衍射图谱如图13所示。


权利要求3-4任一项所述式(II)化合物A晶型的制备方法，包括：
(a)将式(I)化合物加入溶剂中，升温至70-80℃；
(b)将盐酸溶于溶剂中，缓慢加入步骤(a)所得溶液，70-80℃下搅拌1-2小时；
(c)降温至20-30℃，继续搅拌12小时，N
2保护下减压抽滤，干燥；

其中，所述溶剂为乙醇。


权利要求1或2任一项所述的式(II)化合物的B晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.39°、12.39°、14.18°；典型地具有2θ＝6.39°、12.39°、13.03°、14.18°、19.03°、26.76°的衍射峰；更典型地具有的2θ＝6.39°、12.39°、13.03°、14.18°、18.52°、19.03°、26.09°、26.76°衍射峰；进一步典型地具有2θ＝6.39°、7.05°、12.39°、13.03°、14.18°、16.64°、18.52°、19.03°、26.09°、26.76°的衍射峰。


根据权利要求6所述的B晶型，其X射线粉末衍射图谱如图4所示。


权利要求6-7任一项所述的式(II)化合物B晶型的制备方法，包括：
(a)将式(II)化合物加入溶剂中使其成悬浊液；
(b)悬浊液35～45℃下搅拌24小时；
(c)离心后30-40℃干燥8～16小时；
其中，所述溶剂为甲醇。


权利要求1或2任一项所述的式(II)化合物的C晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.78°、10.33°、14.04°；典型地具有2θ＝6.78°、10.33°、14.04°、18....

【专利技术属性】
技术研发人员：吴凌云，刘希乐，丁照中，陈曙辉，胡利红，赵乐乐，潘威，胡国平，黎健，赵宁，赵钧，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32