结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯、其组合物及使用方法技术

本文提供了(R)‑2‑甲基‑4‑(3‑(三氟甲氧基)苄基)哌嗪‑1‑甲酸5‑氨基甲酰基吡啶‑3‑基酯的晶型。还公开了包含(R)‑2‑甲基‑4‑(3‑(三氟甲氧基)苄基)哌嗪‑1‑甲酸5‑氨基甲酰基吡啶‑3‑基酯的晶型的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯、其组合物及使用方法
本文提供了(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的固体形式。本文还提供了包含此类固体形式的药物组合物以及用于治疗、预防和控制各种病症的方法。
技术介绍
许多化合物能以不同的晶型或多晶型物存在，所述不同的晶型或多晶型物表现出不同的物理、化学和光谱性质。例如，化合物的某些多晶型物可以更容易地溶解在特定溶剂中，可以更容易地流动，或者可以比其它多晶型物更容易压缩。参见例如，P.DiMartino等人，J.ThermalAnal.，48：447-458(1997)。就药物而言，某些固体形式比其它固体形式的生物利用度可能更大，而其它固体形式在某些制造、储存和生物条件下可能更稳定。在制药领域中己知化合物的多晶型影响例如化合物的溶解性、稳定性、流动性、易碎性和可压缩性，以及包含所述化合物的药物产品的安全性和功效。参见例如，Knapman，K.ModernDrugDiscoveries，2000，53。因此，药物的新的多晶型物的发现可以提供多种有利方面。药物化合物的固体形式的鉴定和选择较为复杂，因为固体形式的变化可能影响多种物理和化学性质，这可在加工、配制、稳定性、生物利用度、储存、处理(例如，运输)以及其它重要的药物特性方面提供益处或缺点。根据产品及其施用模式，有用的药物固体包括结晶固体和无定形固体。无定形固体的特征是缺乏长程结构有序，而结晶固体的特征是结构周期性。所需的药物固体种类取决于具体应用；无定形固体有时是基于例如增强的溶出特性来选择的，而就例如物理或化学稳定性的性质而言结晶固体可能是合意的。发现多晶型物的重要性通过RitonavirTM(一种被制成软胶囊的HIV蛋白酶抑制剂)的案例得到了强调。在产品上市约两年后，制剂中一种新的、溶解度较低的多晶型物的意外沉淀使得该产品不得不退出市场，直至开发出更一致的制剂(参见S.R.Chemburkar等人，Ore.ProcessRes.Dev.，(2000)4：413-417)。值得注意的是，不可能事先预测一种化合物的结晶型式是否存在，更不用说如何成功地制备它们了(参见例如，Braga和Grepioni，2005，“Makingcrystalsfromcrystals：agreenroutetocrystalengineeringandpolymorphism，”Chem.Commun.：3635-3645(关于晶体工程，如果指令不是非常精确以及/或者如果其它外部因素影响该工艺，结果可能是不可预测的)；Jones等人，2006，PharmaceuticalCocrystals：AnEmergingApproachtoPhysicalPropertyEnhancement，”MRSBulletin31：875-879(目前，即使是最简单的分子，一般也不可能通过计算预测可观察到的多晶型物的数量)；Price，2004，“Thecomputationalpredictionofpharmaceuticalcrystalstructuresandpolymorphism，”AdvancedDrugDeliveryReviews56：301-319(“Price”)；和Bernstein，2004，“CrystalStructurePredictionandPolymorphism，”ACATransactions39：14-23(在人们能够以任何程度的信心陈述预测晶体结构的能力之前，仍然需要学习和做大量的工作，更不用说多晶型了)。各种可能的固体形式为给定的药物化合物创造了潜在的物理和化学性质的多样性。固体形式的发现和选择对于开发有效、稳定和可销售的药物产品非常重要。(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯是作为双重MAGL和FAAH抑制剂的化合物，可用于治疗各种病症。(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的合成在2018年3月12日提交的PCT/US2018/022049中已有描述。本文描述了(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的新型晶型。(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的新的多晶型可进一步开发用于治疗各种疾病的制剂，并可产生许多制剂、制造和治疗益处。
技术实现思路
本文提供了(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的晶型。本文还提供了包含(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的晶型的药物组合物。本文还提供了治疗或预防多种疾病和病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的晶型。本文还提供了制备、分离和表征结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的方法。附图说明图1提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A的代表性X射线粉末衍射(XRPD)谱图。图2提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A的代表性差示扫描量热(DSC)热谱图和代表性热重分析(TGA)热谱图。图3提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A的代表性动态蒸汽吸附(DVS)图。图4提供了在DVS实验前后结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A的代表性XRPD谱图。图5提供了加速条件稳定性测试前后结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A的代表性XRPD谱图。图6提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式A的代表性核磁共振(NMR)谱。图7提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式B的代表性XRPD谱图。图8提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式B的代表性DSC热谱图和代表性TGA热谱图。图9提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯形式C的代表性XRPD谱图。图10提供了结晶(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的晶型A。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180913 US 62/731,0141.(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的晶型A。


2.如权利要求1所述的晶型A，所述晶型A的X射线粉末衍射谱图包括在18.1、20.1和22.3度2θ±0.2度2θ处的峰。


3.如权利要求2所述的晶型A，其中所述X射线粉末衍射谱图还包括在9.9、19.9和24.7度2θ±0.2度2θ处的峰。


4.如权利要求1-3中任一项所述的晶型A，所述晶型A的X射线粉末衍射谱图对应于图1中描绘的代表性X射线粉末衍射谱图。


5.如权利要求1-4中任一项所述的晶型A，所述晶型A的差示扫描量热法热谱图包括在约113℃下的最大吸热。


6.如权利要求1-5中任一项所述的晶型A，所述晶型A的差示扫描量热法热谱图对应于图2中描绘的代表性差示扫描量热法热谱图。


7.如权利要求1-6中任一项所述的晶型A，所述晶型A的热重分析热谱图包括在从约30℃加热至约150℃时小于约0.1％的重量损失。


8.如权利要求1-7中任一项所述的晶型A，所述晶型A的热重分析热谱图对应于图2中描绘的代表性热重分析热谱图。


9.如权利要求1-8中任一项所述的晶型A，所述晶型A基本上是物理纯的。


10.如权利要求1-9中任一项所述的晶型A，所述晶型A基本上是化学纯的。


11.一种药物组合物，其包含权利要求1-10中任一项所述的晶型A。


12.(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的晶型B。


13.如权利要求12所述的晶型B，所述晶型B的X射线粉末衍射谱图包括在16.2、18.2和19.2度2θ±0.2度2θ处的峰。


14.如权利要求13所述的晶型B，其中所述X射线粉末衍射谱图还包括在15.1、18.7和20.1度2θ±0.2度2θ处的峰。


15.如权利要求12-14中任一项所述的晶型B，所述晶型B的X射线粉末衍射谱图对应于图7中描绘的代表性X射线粉末衍射谱图。


16.如权利要求12-15中任一项所述的晶型B，所述晶型B的差示扫描量热法热谱图包括在约95℃下的最大吸热。


17.如权利要求12-16中任一项所述的晶型B，所述晶型B的差示扫描量热法热谱图对应于图8中描绘的代表性差示扫描量热法热谱图。


18.如权利要求12-17中任一项所述的晶型B，所述晶型B的热重分析热谱图包括在从约30℃加热至约150℃时小于约1.0％的重量损失。


19.如权利要求12-18中任一项所述的晶型B，所述晶型B的热重分析热谱图对应于图8中描绘的代表性热重分析热谱图。


20.如权利要求12-19中任一项所述的晶型B，所述晶型B基本上是物理纯的。


21.如权利要求12-20中任一项所述的晶型B，所述晶型B基本上是化学纯的。


22.一种药物组合物，其包含权利要求12-21中任一项所述的晶型B。


23.(R)-2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸5-氨基甲酰基吡啶-3-基酯的晶型C。


24.如权利要求23所述的晶型C，所述晶型C的X射线粉末衍射谱图包括在18.0、20.0和21.0度2℃θ±0.2度2θ处的峰。


25.如权利要求24所述的晶型C，其中所述X射线粉末衍射谱图还包括在12.3、16.8和25.5度2℃θ±0.2度2θ处的峰。


26.如权利要求23-25中任一项所述的晶型C，所述晶型C的X射线粉末衍射谱图对应于图9中描绘的代表性X射线粉末衍射谱图。


27.如权利要求23-26中任一项所述的晶型C，所述晶型C的差示扫描量热法热谱图包括在约99℃下的最大吸热。


28.如权利要求23-27中任一项所述的晶型C，所述晶型C的差示扫描量热法热谱图对应于图10中描绘的代表性差示扫描量热法热谱图。


29.如权利要求23-28中任一项所述的晶型C，所述晶型C的热重分析热谱图包括在从约30℃加热至约150℃时小于约1.0％的重量损失。


30.如权利要求23-29中任一项所述的晶...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄亷丰，南希·邹，尼科尔·苏珊娜·怀特，徐军，张群，
申请(专利权)人：细胞基因公司，阿比德治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US