N-(芳基磺酰基)-吲哚-2-甲酰胺类FBPase抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术公开了新结构的1‑甲基‑7‑氯‑4‑((甲氧基芳杂基)氨基)‑N‑(芳基磺酰基)‑吲哚‑2‑甲酰胺类FBPase抑制剂、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，本发明专利技术涉及通式I及通式II所示的N‑酰基磺酰胺类FBPase抑制剂及其盐，其制备方法，含有一个或多个该类化合物的组合物，和该类化合物在制备FBPase抑制剂或治疗FBPase有关的疾病药物中的用途，及在制备预防和/或治疗糖尿病药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
N-(芳基磺酰基)-吲哚-2-甲酰胺类FBPase抑制剂及其用途
本专利技术公开了新结构的1-甲基-7-氯-4-((甲氧基芳杂基)氨基)-N-(芳基磺酰基)-吲哚-2-甲酰胺类FBPase抑制剂、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，本专利技术涉及通式I及通式II所示的N-酰基磺酰胺类FBPase抑制剂及其盐，其制备方法，含有一个或多个该类化合物的组合物，和该类化合物在制备FBPase抑制剂或治疗FBPase有关的疾病药物中的用途，及在制备预防和/或治疗糖尿病药物中的用途。
技术介绍
糖尿病是一种多基因调控的慢性代谢性疾病，主要表现为持续的高血糖及糖尿。持续的高血糖会导致许多并发症的产生，如视网膜、肾脏、神经系统病变及血管并发症等(New.Engl.J.Med.,2010,362:1090-1101)。高血糖病人常常伴随高血脂症。中国糖尿病的患病人数已高居全球首位，据最新的《中国成人糖尿病流行与控制现状》调查研究显示，中国18岁及以上成人糖尿病患病率已高达11.6％，糖尿病前期的患病率更是达到了50.1％。糖尿病分为胰岛素依赖型(I型)和非胰岛素依赖型(II型)，其中II型糖尿病患者占糖尿病患者总数的90％～95％。生物学研究表明，导致糖尿病的主要病理基础是胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗和肝葡萄糖生成增加。目前临床上应用的大多数抗糖尿病药物都是增加胰岛素分泌(如：磺脲类和格列奈类促胰岛素分泌剂)，或是通过避免外周胰岛素抵抗(如：噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂)治疗糖尿病。研究表明，内源性葡萄糖生成增加是造成糖尿病患者空腹血糖升高的主要原因。内源性葡萄糖主要来源于肝脏，糖异生作用和糖原分解是肝脏中产生葡萄糖的两种主要途径。糖异生途径是造成II型糖尿病患者血糖升高的主要原因之一。因此，通过调控糖异生途径，减少内源性葡萄糖的生成，成为开发新作用机制抗II型糖尿病药物的新策略。糖异生作用是将丙三醇、乳酸等三碳前体，在多种酶的催化作用下，转化为葡萄糖的过程。在糖异生过程中果糖1,6-二磷酸酶、果糖6-磷酸酶和丙酮酸羧化酶在糖异生中起着关键作用；其中果糖1,6-二磷酸酶(FBPase)催化果糖-1,6-二磷酸盐转化为果糖-6-磷酸盐，是糖异生途径中的控速步骤之一；因此，果糖-1,6-二磷酸酶是潜在的新作用机制的抗糖尿病药物靶标。果糖-1,6-二磷酸酶抑制剂是潜在的新机制的抗糖尿病药物。2003年，Pfizer制药公司通过高通量筛选，得到了吲哚羧酸类化合物，对FBPase抑制活性IC50值在微摩尔水平(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2003,13:2055-2058)。2006年，vonGeldern等人报道了苯并噁唑-2-苯磺酰胺类化合物，对FBPase的抑制活性IC50值在10-6-10-7摩尔水平(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2006,16:1811-1815)。2010年，Roche制药公司报道了通过高通量筛选发现的噻唑取代的磺酰脲类FBPase抑制剂，其抑制活性IC50值在10-7-10-8摩尔水平(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20:594-599)。2007-2010年，Metbasis制药公司报道了采用基于结构的药物分子设计策略发现AMP类似物，寻找FBPase抑制剂，经过不断地结构优化，他们得到了苯并咪唑类FBPase抑制剂(J.Am.Chem.Soc.,2007,129:15480-15490；J.Med.Chem.,2010,53:441-451)和噻唑类FBPase抑制剂(J.Am.Chem.Soc.,2007,129:15491-15502；J.Med.Chem.,2011,54:153-165)，MB07803为噻唑类化合物的磷酸二酰胺前药，目前正处于II期临床研究(US,225259A1[P].2007-09-27.)。2012-2014年，He等通过高通量筛选，优化后发现了噁二唑化合物对FBP酶的抑制活性IC50值为4.51μΜ(Heterocycles,2012,85:2693-2712；Eur.J.Med.Chem,2014,83:15-25)。2019年Hang等人利用基于药效团的虚拟筛选，发现呋喃并噻吩类化合物对FBP酶的抑制活性为5.3μΜ(J.Mol.Grap.Model.2019,86:142-148)。尽管有多种结构类型的FBPase抑制剂被报道，但到目前为止，只有一个FBP酶抑制剂(MB07083)以膦酸二酰胺前药形式处于II期临床研究阶段，该化合物是Metabasis公司研制开发的II代FBP酶抑制剂，I代FBP酶抑制剂CS-917(同样为膦酸二酰胺前药形式)由于代谢产物具有毒性，于2008年终止临床研究。因此，寻找物化性质合理的具有成药性的新型高效FBP酶抑制剂具有非常重要的临床意义。本专利技术是在前期获得的N-酰基磺酰胺类抑制剂的基础上(专利申请号：2016101058649)，对吲哚环4-位取代基、2-位磺酰胺取代基、及酰基磺酰胺的盐进行结构改造，获得高活性、和/或物理化学性质合理(如溶解度提高)、和/或具有成药性的FBP酶抑制剂。本专利技术设计合成了新结构的1-甲基-7-氯-4-((甲氧基芳杂基)氨基)-N-(芳基磺酰基)-吲哚-2-甲酰胺及其盐类FBPase抑制剂，为获得具有药代性质良好、可口服给药的FBPase抑制剂奠定了结构基础。本专利技术旨在寻找对FBP酶抑制活性强，具有良好成药性的口服有效的新型抗糖尿病药物。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题在于提供式I，I-A及式II，II-A所示的N-酰基磺酰胺类FBPase抑制剂，其制备方法，含有一个或多个该类化合物的组合物，和该类化合物在制备FBPase抑制剂或治疗FBPase有关的疾病药物中的用途，及在制备预防和/或治疗糖尿病药物中的用途。为解决本专利技术的技术问题，本专利技术提供了如下技术方案：本专利技术技术方案的第一方面是提供了如通式I，IA及式II，IIA所示的N-酰基磺酰胺类衍生物：在式I中，A、B、D、E独立选自CR或N；R选自H、F、Cl、CH3、OCH3；Ar1选自如下基团或结构片断：苯基、取代的苯基、非取代的含氮六元芳杂环(包括吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪)、取代的含氮六元芳杂环(六元芳杂环包括吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪)；其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基(包括CF3、CH2F、CHF2、CH2CF3、CF2CH3、CH2CH2CF3)、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORs1、NRs2Rt1、CONRs3Rt2；其中所述的Rs1、Rs2、Rs3、Rt1、Rt2独立地选自H、C1-4直链或支链烷基(包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基)、卤素取代的C1-4直链或支链烷基(包括CF3、CH2F、CHF2、CH2CF3、CF2CH3、CH2CH2CF3)、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；苯环本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如通式I所示化合物或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
1.如通式I所示化合物或其药学上可接受的盐，



在式I中，
A、B、D、E独立选自CR或N；A、B、D、E中至少一个原子为N或者两个原子同时为N；R选自H、F、Cl、CH3、OCH3；
Ar1选自如下基团或结构片断：
苯基、取代的苯基、非取代的含氮六元芳杂环、取代的含氮六元芳杂环；
其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORs1、NRs2Rt1、CONRs3Rt2；
其中所述的Rs1、Rs2、Rs3、Rt1、Rt2独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
苯环、含氮六元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；
六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；
所述的卤素包括F、Cl、Br。


2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，，其特征在于，所述的化合物如通式I-A所示：



在I-A中，
A、B、D、E独立选自CR或N；A、B、D、E中至少一个原子为N或者两个原子同时为N；R选自H、F、Cl、CH3、OCH3；
M1独立地选自不同碱金属或是碱土金属盐；
Ar1选自如下基团或结构片断：
苯基、取代的苯基、非取代的含氮六元芳杂环、取代的含氮六元芳杂环；
其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORs1、NRs2Rt1、CONRs3Rt2；
其中所述的Rs1、Rs2、Rs3、Rt1、Rt2独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
苯环、含氮六元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；
六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；
所述的卤素包括F、Cl、Br。


3.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的M1选自锂，钠，钾，铯，钙，镁，钡。


4.根据权利要求1-3任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的片段选自如下结构片段：



R1选自F、Cl、CH3、OCH3；
所述的取代的含氮六元芳杂环或非取代的含氮六元芳杂环中，含氮六元芳杂环选自吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪；
所述的卤素取代的C1-4直链或支链烷基独立的选自CF3、CH2F、CHF2、CH2CF3、CF2CH3、CH2CH2CF3；
所述的C1-4直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基。


5.如通式II所示化合物或其药学上可接受的盐，



在式II中，
A′、B′、D′、E′独立选自CR′或N；A′、B′、D′、E′中至少一个原子为N或者两个原子同时为N；R′选自H、F、Cl、CH3、OCH3；
Ar2选自如下基团或结构片断：
苯基、取代的苯基、非取代的含氮六元芳杂环、取代的含氮六元芳杂环；
其中所述的取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、F、Cl、Br、NO2、CN、亚甲二氧基、ORs1、NRs2Rt1、CONRs3Rt2；
其中所述的Rs1、Rs2、Rs3、Rt1、Rt2独立地选自H、C1-4直链或支链烷基、卤素取代的C1-4直链或支链烷基、环丙基、环丙亚甲基、环丁基；
苯环、含氮六元芳杂环上可以是单取代，也可以是多取代；
六元芳杂环可以含有1个N原子，也可以含有多个氮原子；
所述的卤素包括F、Cl、Br。


6.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐柏玲，申竹芳，周洁，刘率男，扈金萍，纪文明，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11