治疗与IL-12、IL-23和/或IFN-α的调节相关的病症的酰胺取代的杂环化合物制造技术

具有下式I：的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐可用于通过作用于Tyk‑2以引起信号转导抑制来调节IL‑12、IL‑23和/或IFNα，式I中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗与IL-12、IL-23和/或IFN-α的调节相关的病症的酰胺取代的杂环化合物相关申请的交叉引用本申请要求2018年10月30日提交的美国临时申请号62/752414的权益，将其公开内容通过引用以其整体并入本文。
本专利技术涉及可用于通过作用于Tyk-2以引起信号转导抑制来调节IL-12、IL-23和/或IFNα的化合物。本文提供了酰胺取代的杂环化合物、包含此类化合物的组合物、以及它们的使用方法。本专利技术进一步涉及含有至少一种根据本专利技术的化合物的药物组合物，所述药物组合物可用于治疗哺乳动物中与IL-12、IL-23和/或IFNα的调节相关的病症。
技术介绍
共有共同的p40亚基的异二聚体细胞因子白细胞介素(IL)-12和IL-23由活化的抗原呈递细胞产生，并且在Th1和Th17细胞(在自身免疫中起着关键作用的两个效应T细胞谱系)的分化和增殖中至关重要。IL-23由p40亚基和独特的p19亚基构成。IL-23通过由IL-23R和IL-12Rβ1构成的异二聚体受体起作用，是产生促炎细胞因子如IL-17A、IL-17F、IL-6和TNF-α的Th17细胞的存活和扩增必需的(McGeachy,M.J.等人,“ThelinkbetweenIL-23andTh17cell-mediatedimmunepathologies”,Semin.Immunol.,19:372-376(2007))。这些细胞因子在介导许多自身免疫性疾病的病理生物学中至关重要，所述自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病和狼疮。IL-12除了与IL-23共有的p40亚基外，还含有p35亚基并且通过由IL-12Rβ1和IL-12Rβ2构成的异二聚体受体起作用。IL-12是Th1细胞发育和IFNγ分泌必需的，IFNγ是通过刺激MHC的表达、将B细胞类别转换为IgG亚类以及活化巨噬细胞而在免疫中发挥决定性作用的一种细胞因子(Gracie,J.A.等人,“Interleukin-12inducesinterferon-gamma-dependentswitchingofIgGalloantibodysubclass”,Eur.J.Immunol.,26:1217-1221(1996)；Schroder,K.等人,“Interferon-gamma:anoverviewofsignals,mechanismsandfunctions”,J.Leukoc.Biol.,75(2):163-189(2004))。含有p40的细胞因子在自身免疫中的重要性通过以下发现得到证实：尤其在多发性硬化、类风湿性关节炎、炎性肠病、狼疮和银屑病等的模型中，缺乏p40、p19或IL-23R的小鼠被保护而不患疾病(Kyttaris,V.C.等人,“Cuttingedge:IL-23receptordeficiencypreventsthedevelopmentoflupusnephritisinC57BL/6-lpr/lprmice”,J.Immunol.,184:4605-4609(2010)；Hong,K.等人,“IL-12,independentlyofIFN-gamma,playsacrucialroleinthepathogenesisofamurinepsoriasislikeskindisorder”,J.Immunol.,162:7480-7491(1999)；Hue,S.等人,“Interleukin-23drivesinnateandTcell-mediatedintestinalinflammation”,J.Exp.Med.,203:2473-2483(2006)；Cua,D.J.等人,“Interleukin-23ratherthaninterleukin-12isthecriticalcytokineforautoimmuneinflammationofthebrain”,Nature,421:744-748(2003)；Murphy,C.A.等人,“Divergentpro-andanti-inflammatoryrolesforIL-23andIL-12injointautoimmuneinflammation”,J.Exp.Med.,198:1951-1957(2003))。在人类疾病中，已经在银屑病病变中测量到p40和p19的高表达，并且已经在MS患者大脑中的活动性病变中和在活动性克罗恩病患者的肠粘膜中鉴定出Th17细胞(Lee,E.等人,“Increasedexpressionofinterleukin23p19andp40inlesionalskinofpatientswithpsoriasisvulgaris”,J.Exp.Med.,199:125-130(2004)；Tzartos,J.S.等人,“Interleukin-17productionincentralnervoussysteminfiltratingTcellsandglialcellsisassociatedwithactivediseaseinmultiplesclerosis”,Am.J.Pathol.,172:146-155(2008))。活动性SLE患者中p19、p40和p35的mRNA水平也显示与非活动性SLE患者中的那些相比显著更高(Huang,X.等人,“Dysregulatedexpressionofinterleukin-23andinterleukin-12subunitsinsystemiclupuserythematosuspatients”,Mod.Rheumatol.,17:220-223(2007))，并且来自狼疮患者的T细胞具有占主导地位的Th1表型(Tucci,M.等人,“Overexpressionofinterleukin-12andThelper1predominanceinlupusnephritis”,Clin.Exp.Immunol.,154:247-254(2008))。此外，全基因组关联研究已经鉴定出了许多与慢性炎性和自身免疫性疾病相关的基因座，这些基因座编码在IL-23和IL-12途径中起作用的因子。这些基因包括IL23A、IL12A、IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL23R、JAK2、TYK2、STAT3和STAT4(Lees,C.W.等人,“NewIBDgenetics:commonpathwayswithotherdiseases”,Gut,60:1739-1753(2011)；Tao,J.H.等人,“Meta-analysisofTYK2genepolymorphismsassociationwithsusceptibilitytoautoimmuneandinflammatorydiseases",Mol.Biol.Rep.,38:4663-4672(2011)；Cho,J.H.等人,“Recentinsightsintothegeneticsofinflammatorybow本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181030 US 62/752,4141.一种式I化合物：



其中
X是N或CH；
R1是H、CD3、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R2是H、-C(O)R2a；C1-6烷基、被0-1个R2a取代的-(CH2)r-3-14元碳环或被0-4个R2a取代的5-12元杂环；
R2a在每次出现时独立地是H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-1个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或被0-2个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环；
R3是H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R4是H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R5是被0-1个R5a取代的C1-4烷基、被0-1个R5a取代的C1-4烷氧基、被0-3个
R5a取代的(CH2)r-苯基或-(CH2)-5-7元杂环；
R5a在每次出现时独立地是H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-3烷基或(CH2)r-苯基；
R6是被0-3个R6a取代的-(CH2)-5-7元杂环；
R6a在每次出现时独立地是H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-1个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或被0-2个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环；
R7是H、卤素或C1-3烷基；
R11在每次出现时独立地是H、被0-3个Rf取代的C1-4烷基、CF3、被0-1个
Rf取代的C3-10环烷基、被0-3个Rd取代的(CH)r-苯基或被0-3个Rd取代的-(CH2)r-5-7元杂环；
Ra在每次出现时独立地是H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)r-3-14元碳环或被0-3个Rf取代的-(CH2)r-5-7元杂环；
Rb是H、被0-3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-2个Rd取代的C3-6环烷基、或被0-3个Rf取代的-(CH2)r-5-7元杂环或被0-3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc是被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的(CH2)r-C3-6环烷基或被0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地是氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或被0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或被0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地是氢、卤代基、CN、NH2、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)或-(CH2)r-5-7元杂环；
p是0、1、或2；
r是0、1、2、3、4或5；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。


2.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式



其中
X是N或CH；
R1是H、CD3、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R2是H、-C(O)R2a；C1-6烷基、被0-1个R2a取代的-(CH2)r-3-14元碳环或被0-4个R2a取代的5-12元杂环；
R2a在每次出现时独立地是H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-1个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或被0-2个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环；
R3是H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R4是H或C1-3烷基；
R5是被0-1个R5a取代的C1-4烷基、被0-1个R5a取代的C1-4烷氧基、被0-3个R5a取代的(CH2)r-苯基或-(CH2)-5-7元杂环；
R5a在每次出现时独立地是H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-3烷基或(CH2)r-苯基；
R6是被0-3个R6a取代的-(CH2)-5-7元杂环；
R6a在每次出现时独立地是H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-1个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或被0-2个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环；
R7是H、卤素或C1-3烷基；
R11在每次出现时独立地是H、被0-3个Rf取代的C1-4烷基、CF3、被0-1个Rf取代的C3-10环烷基、被0-3个Rd取代的(CH)r-苯基或被0-3个Rd取代的-(CH2)r-5-7元杂环；
Ra在每次出现时独立地是H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)r-3-14元碳环或被0-3个Rf取代的-(CH2)r-5-7元杂环；
Rb是H、被0-3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-2个Rd取代的C3-6环烷基、或被0-3个Rf取代的-(CH2)r-5-7元杂环或被0-3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc是被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的(CH2)r-C3-6环烷基或被0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地是氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或被0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或被0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地是氢、卤代基、CN、NH2、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)或-(CH2)r-5-7元杂环；
p是0、1、或2；
r是0、1、2、3、4或5；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。


3.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式



其中
X是N或CH；
R1是H、CD3、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R2是H、-C(O)R2a；C1-6烷基、被0-1个R2a取代的-(CH2)r-3-14元碳环或被0-4个R2a取代的5-12元杂环；
R2a在每次出现时独立地是H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-1个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或被0-2个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环；
R3是H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R4是H或C1-3烷基；
R5是C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R5a在每次出现时独立地是H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-3烷基或(CH2)r-苯基；
R6是被0-3个R6a取代的-(CH2)-5-7元杂环；
R6a在每次出现时独立地是H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-1个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或被0-2个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环；
R7是H、卤素或C1-3烷基；
R11在每次出现时独立地是H、被0-3个Rf取代的C1-4烷基、CF3、被0-1个Rf取代的C3-10环烷基、被0-3个Rd取代的(CH)r-苯基或被0-3个Rd取代的-(CH2)r-5-7元杂环；
Ra在每次出现时独立地是H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)r-3-14元碳环或被0-3个Rf取代的-(CH2)r-5-7元杂环；
Rb是H、被0-3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-2个Rd取代的C3-6环烷基、或被0-3个Rf取代的-(CH2)r-5-7元杂环或被0-3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc是被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的(CH2)r-C3-6环烷基或被0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地是氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或被0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或被0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地是氢、卤代基、CN、NH2、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)或-(CH2)r-5-7元杂环；
p是0、1、或2；
r是0、1、2、3、4或5；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。


4.根据权利要求3所述的化合物，其具有下式



其中
X是N或CH；
R2是H、-C(O)R2a；C1-6烷基、被0-1个R2a取代的-(CH2)r-3-14元碳环或被0-4个R2a取代的5-12元杂环；
R2a在每次出现时独立地是H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-1个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或被0-2个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环；
R3是H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R4是H或C1-3烷基；
R5是C1-4烷基或C1-4烷氧基，
R5a在每次出现时独立地是H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-3烷基或(CH2)r-苯基；
R6是被0-3个R6a取代的(CH2)-5-7元杂环；
R6a在每次出现时独立地是H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-1个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或被0-2个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环；
R7是H、卤素或C1-3烷基；
R11在每次出现时独立地是H、被0-3个Rf取代的C1-4烷基、CF3、被0-1个Rf取代的C3-10环烷基、被0-3个Rd取代的(CH)r-苯基或被0-3个Rd取代的-(CH2)r-5-7元杂环；
Ra在每次出现时独立地是H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)r-3-14元碳环或被0-3个Rf取代的-(CH2)r-5-7元杂环；
Rb是H、被0-3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-2个Rd取代的C3-6环烷基、或被0-3个Rf取代的-(CH2)r-5-7元杂环或被0-3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc是被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的(CH2)r-C3-6环烷基或被0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地是氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或被0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或被0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地是氢、卤代基、CN、NH2、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)或-(CH2)r-5-7元杂环；
p是0、1、或2；
r是0、1、2、3、4或5；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。


5.根据权利要求4所述的化合物，其具有下式



其中
X是N或CH；
R2是H、-C(O)R2a；C1-6烷基、被0-1个R2a取代的-(CH2)r-3-14元碳环或被0-4个R2a取代的5-12元杂环；
R2a在每次出现时独立地是H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-1个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或被0-2个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环；
R4是H或C1-3烷基；
R5是C1-4烷基或C1-4烷氧基，
R5a在每次出现时独立地是H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-3烷基或(CH2)r-苯基；
R6是被0-3个R6a取代的(CH2)-5-7元杂环；
R6a在每次出现时独立地是H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-1个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或被0-2个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环；
R7是H、卤素或C1-3烷基；
R11在每次出现时独立地是H、被0-3个Rf取代的C1-4烷基、CF3、被0-1个
Rf取代的C3-10环烷基、被0-3个Rd取代的(CH)r-苯基或被0-3个Rd取代的-(CH2)r-5-7元杂环；
Ra在每次出现时独立地是H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)r-3-14元碳环或被0-3个Rf取代的-(CH2)r-5-7元杂环；
Rb是H、被0-3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-2个Rd取代的C3-6环烷基、或被0-3个Rf取代的-(CH2)r-5-7元杂环或被0-3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc是被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的(CH2)r-C3-6环烷基或被0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地是氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或被0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或被0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地是氢、卤代基、CN、NH2、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)或-(CH2)r-5-7元杂环；
p是0、1、或2；
r是0、1、2、3、4或5；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。


6.根据权利要求5所述的化合物，其具有下式



其中
X是N或CH；
R2是H、-C(O)R2a；C1-6烷基、被0-1个R2a取代的-(CH2)r-3-14元碳环或被0-4个R2a取代的5-12元杂环；
R2a在每次出现时独立地是H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-1个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或被0-2个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环；
R4是H或C1-3烷基；
R6是被0-3个R6a取代的(CH2)-5-7元杂环；
R6a在每次出现时独立地是H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-1个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或被0-2个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环；
R7是H、卤素或C1-3烷基；
R11在每次出现时独立地是H、被0-3个Rf取代的C1-4烷基、CF3、被0-1个Rf取代的C3-10环烷基、被0-3个Rd取代的(CH)r-苯基或被0-3个Rd取代的-(CH2)r-5-7元杂环；
Ra在每次出现时独立地是H、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0-3个Rf取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)r-3-14元碳环或被0-3个Rf取代的-(CH2)r-5-7元杂环；
Rb是H、被0-3个Rd取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-2个Rd取代的C3-6环烷基、或被0-3个Rf取代的-(CH2)r-5-7元杂环或被0-3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc是被0-3个Rf取代的C1-6烷基、被0-3个Rf取代的(CH2)r-C3-6环烷基或被0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rd在每次出现时独立地是氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或被0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或被0-3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地是氢、卤代基、CN、NH2、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)或-(CH2)r-5-7元杂环；
p是0、1、或2；
r是0、1、2、3、4或5；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。


7.根据权利要求6所述的化合物，其具有下式



其中
X是N或CH；
R2是H、-C(O)R2a；C1-6烷基、被0-1个R2a取代的-(CH2)r-3-14元碳环或被0-4个R2a取代的5-12元杂环；
R2a在每次出现时独立地是H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基、被0-1个Ra取代的-(CH2)r-3-14元碳环或被0-2个Ra取代的-(CH2)r-5-7元杂环；
R4是H或C1-3烷基；
R6是被0-3个R6a取代的三唑、噁二唑、噻唑、噁唑或吡唑；
R6a在每次出现时独立地是H、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、被0-3个Ra取代的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、被0-3个Ra取代的C2-6烯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·H·斯佩格，W·J·皮茨，M·E·默茨曼，R·M·莫斯林，T·C·舍伍德，J·L·吉尔摩，A·J·迪克曼，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US