本发明专利技术涉及1‑((苄氧基)羰基)‑4‑乙基吡咯烷‑3‑羧酸的制备方法及其应用，所述制备方法包括：化合物Ⅰ‑1经过氢化反应得到化合物Ⅱ，化合物Ⅱ经过反应得到所述1‑((苄氧基)羰基)‑4‑乙基吡咯烷‑3‑羧酸。相对于现有技术，该合成方法路线简单、操作方便、方法安全可靠；绿色环保；效率高、成本低；而且该合成方法具有很好的化学选择性和对映选择性，产品纯度和光学纯度都很高。用此方法制备得到的1‑((苄氧基)羰基)‑4‑乙基吡咯烷‑3‑羧酸可以进一步用于化合物3‑(2‑溴乙酰基)‑4‑乙基吡咯烷‑1‑甲酸苄酯的制备，因其是制备选择性JAK1抑制剂的重要中间体，所以本发明专利技术所涉及的合成路线对选择性JAK1抑制剂的生产也具有重要意义。
【技术实现步骤摘要】
1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的制备方法及其应用
本专利技术属于医药
，涉及一种药物合成中间体的制备方法及其应用，尤其涉及1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的制备方法及其应用。
技术介绍
类风湿关节炎是一种多维疾病，患者之间以及同一患者在疾病发展的不同阶段中，其差异都很大。因此，没有一种药物对所有患有该疾病的患者都有效。一般在治疗中选择包括皮质类固醇、非甾体类抗炎药(NSAID)和缓解疾病的抗风湿药(DMARD)。非甾体抗炎药可治疗疼痛和炎症并改善活动能力，但不会减慢疾病进展。相比之下，DMARDs可以延缓关节损伤的进展，并改善许多合并症。Upadacitinibtartrate是AbbVie(前身为Abbott)原研的口服用小分子选择性JAK1抑制剂，于2019年首次在美国上市，用于治疗中度至重度活动性类风湿关节炎，对甲氨蝶呤反应不足或耐受不良的成年人具有疗效，其结构式如下：(3R,4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷-1-甲酸苄酯是制备Upadacitinibtartrate的重要中间体，其结构是如下：现有技术中有一些关于如何制备(3R,4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷-1-甲酸苄酯的相关报道，但都存在合成线路复杂，原料昂贵或合成效率低下的问题，因此，开发出一种经济、有效、安全性好的合成(3R,4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷-1-甲酸苄酯的方法是非常有意义的。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种药物合成中间体的制备方法及其应用，尤其提供1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的制备方法及其应用。为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：一方面，本专利技术提供一种1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的制备方法，所述制备方法包括：化合物Ⅰ-1经过氢化反应得到化合物Ⅱ，化合物Ⅱ经过反应得到所述1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸；反应式如下：其中，R选自H、钠离子、钾离子或有机胺离子中的任意一种。所述有机胺离子例如叔丁胺离子、环己二胺离子等。本专利技术所涉及的结构式中Et代表乙基，Cbz代表苄氧羰基。本专利技术所涉及的1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸实际是(3R,4S)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸。本专利技术所涉及的1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的新的合成方法路线相对简单、操作方便、方法安全可靠；效率高、成本低；该合成方法具有很好的化学选择性和对映选择性。本专利技术所涉及的由化合物Ⅱ反应获得终产物的方法优选以下两种：其一，所述由化合物Ⅱ经过反应得到1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的方法包括如下步骤：(1)化合物Ⅱ经过酯化反应得到化合物Ⅲ-1；(2)化合物Ⅲ-1再经过还原反应得到化合物Ⅲ-2；(3)化合物Ⅲ-2再经过酰胺反应得到化合物Ⅲ-3；(4)化合物Ⅲ-3最后经过水解反应得到所述1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸；反应式如下：示例性地，步骤(1)所述酯化反应可以通过如下方式获得：化合物Ⅱ与无水甲醇、氯化亚砜混合后，室温下搅拌过夜直至反应完成。优选地，步骤(2)所述还原反应所用的还原剂包括硼烷，所述硼烷在0-10℃(例如0℃、1℃、2℃、4℃、6℃、8℃或10℃等)下添加。优选地，所述还原反应的温度为20-40℃，例如20℃、23℃、25℃、28℃、30℃、35℃或40℃等，范围内的具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。示例性地，步骤(2)所述还原反应可以通过如下方式获得：化合物Ⅲ-1溶解于四氢呋喃，在0-10℃下滴加硼烷-四氢呋喃溶液，反应15-18h后升温至20-40℃直至反应完全。优选地，步骤(3)所述酰胺反应是指化合物Ⅲ-2与氯甲酸苄酯反应，所述氯甲酸苄酯在0-10℃(例如0℃、1℃、2℃、4℃、6℃、8℃或10℃等)下添加。优选地，所述酰胺反应在20-30℃下进行，例如20℃、22℃、23℃、25℃、26℃、28℃或30℃等，范围内的具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。示例性地，步骤(3)所述酰胺反应可以通过如下方式获得：向化合物Ⅲ-2中加入吡啶，在0-10℃下滴加氯甲酸苄酯，滴加完毕后，升温到20-30℃反应，直到反应完全。示例性地，步骤(4)所述水解反应可以通过如下方式获得：化合物Ⅲ-3溶于四氢呋喃中，加入NaOH，搅拌至反应完全。其二，所述由化合物Ⅱ经过反应得到1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的方法包括如下步骤：(1)化合物Ⅱ经过还原反应得到化合物Ⅳ-1；(2)化合物Ⅳ-1再经过酰胺反应得到化合物Ⅳ-2；(3)化合物Ⅳ-2最后经过氧化反应得到所述1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸；反应式如下：优选地，步骤(1)所述还原反应所用的还原剂包括硼烷，所述硼烷在0-10℃(例如0℃、1℃、2℃、4℃、6℃、8℃或10℃等)下添加。优选地，所述还原反应的温度为30-60℃，例如30℃、32℃、40℃、45℃、50℃、55℃或60℃等，范围内的具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。示例性地，步骤(1)所述还原反应可以通过如下方式获得：化合物Ⅱ溶于四氢呋喃，降温到0-10℃，滴加硼烷-四氢呋喃溶液，升温到30-60℃反应直至反应结束。优选地，步骤(1)所述还原反应所用的还原剂包括红铝，所述红铝在-10-0℃(-10℃、-8℃、-6℃、-5℃、-4℃、-2℃或0℃等)下添加。优选地，所述还原反应的温度为20-30℃，例如20℃、22℃、23℃、25℃、26℃、28℃或30℃等，范围内的具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。示例性地，步骤(1)所述还原反应可以通过如下方式获得：化合物Ⅱ溶于二氯甲烷，降温到-10-0℃。滴加68％Red-Al甲苯溶液，滴加完毕后，升温到20-30℃反应，直至反应结束。优选地，步骤(2)所述酰胺反应是指化合物Ⅳ-1与氯甲酸苄酯反应，所述氯甲酸苄酯在0-10℃(例如0℃、1℃、2℃、4℃、6℃、8℃或10℃等)下添加。优选地，所述酰胺反应的温度为20-30℃，例如20℃、22℃、23℃、25℃、26℃、28℃或30℃等，范围内的具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。示例性地，步骤(2)所述酰胺反应可以通过如下方式获得：化合物Ⅳ-1溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，降温到0-10℃，滴加氯甲酸苄酯，滴加完毕后，20-30℃下反应至反应完全。优选地，步骤(3)所述氧化反应的氧化剂包括碘苯二乙酸酯、或者亚氯酸钠和次氯酸钠的组合。优选地，所述氧化反应的温度为30-40℃，例如30℃、32℃、33℃、3本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：化合物Ⅰ-1经过氢化反应得到化合物Ⅱ，化合物Ⅱ经过反应得到所述1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸；反应式如下：/n
【技术特征摘要】
1.1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：化合物Ⅰ-1经过氢化反应得到化合物Ⅱ，化合物Ⅱ经过反应得到所述1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸；反应式如下：
其中，R选自H、钠离子、钾离子或有机胺离子中的任意一种；Et代表乙基，Cbz代表苄氧羰基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述由化合物Ⅱ经过反应得到1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的方法包括如下步骤：
(1)化合物Ⅱ经过酯化反应得到化合物Ⅲ-1；
(2)化合物Ⅲ-1再经过还原反应得到化合物Ⅲ-2；
(3)化合物Ⅲ-2再经过酰胺反应得到化合物Ⅲ-3；
(4)化合物Ⅲ-3最后经过水解反应得到所述1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸；反应式如下：
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述还原反应所用的还原剂包括硼烷，所述硼烷在0-10℃下添加；
优选地，所述还原反应的温度为20-40℃；
优选地，步骤(3)所述酰胺反应是指化合物Ⅲ-2与氯甲酸苄酯反应，所述氯甲酸苄酯在0-10℃下添加；
优选地，所述酰胺反应在20-30℃下进行。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述由化合物Ⅱ经过反应得到1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的方法包括如下步骤：
(1)化合物Ⅱ经过还原反应得到化合物Ⅳ-1；
(2)化合物Ⅳ-1再经过酰胺反应得到化合物Ⅳ-2；
(3)化合物Ⅳ-2最后经过氧化反应得到所述1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸；反应式如下：
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述还原反应所用的还原剂包括硼烷，所述硼烷在0-10℃下添加；
优选地，所述还原反应的温度为30-60℃；
优选地，步骤(1)所述还原反应所用的还原剂包括红铝，所述红铝在-10-0℃下添加；
优选地，所述还原反应的温度为20-30℃；
优选地，步骤(2)所述酰胺反应是指化合物Ⅳ-1与氯甲酸苄酯反应，所述氯甲酸苄酯在0-10℃下添加；
优选地，所述酰胺反应的温度为20-30℃；
优选地，步骤(3)所述氧化反应的氧化剂包括碘苯二乙酸酯、或者亚氯酸钠和次氯酸钠的组合；
优选地，所述氧化反应的温度为30-40...
【专利技术属性】
技术研发人员：林文清，郑宏杰，陈泽聪，
申请(专利权)人：江西博腾药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江西;36
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。