一种1,2,3,4-四氢萘衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种1,2,3,4

【技术实现步骤摘要】
一种1,2,3,4-四氢萘衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种1,2,3,4-四氢萘衍生物及其制备方法和应用，尤其涉及一种安全、纯度高的1,2,3,4-四氢萘衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]地佐辛被广泛应用于全麻诱导、术后镇痛和超前镇痛，并用于治疗内脏疼痛和癌症疼痛。地佐辛镇痛活性与吗啡相当，但其却较少有呼吸抑制、便秘、镇痛耐受和成瘾等不良反应。地佐辛的合成需要通过地佐酮肟中间体，地佐酮肟经过还原、拆分、脱甲基反应得到地佐辛。
[0003]现有地佐酮肟的工艺中，环氧化物的制备需要使用过氧化物，过氧化物易分解、有爆炸性和易燃性的特点，在生产过程中有潜在的起火、爆炸的风险，存在着很大的安全风险；在地佐酮的合成中使用氢化钠作为碱，并且在加热条件下进行环化反应，由于氢化钠见水剧烈反应，产生氢气，而且剧烈放热，潜在的燃烧、爆炸的风险高；使用大大过量的盐酸羟胺，易分解、甚至引起爆炸，也存在着的不小的安全风险。
[0004]CN108299173A公开了一种地佐辛关键中间体(5R,11S)-5,6,7,8,9,10,11,12-八氢-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撑苯并环癸烯-13-酮的不对称合成方法，所述合成方法包括：采用7-甲氧基-1-甲基-2-四氢萘酮为起始原料，在辛可尼丁衍生物催化下，立体选择性地合成得到烷基化反应中间体(1R)-1-(5-溴戊基)-7-甲氧基-1-甲基-四氢萘酮；再经碱作用下成环，经重结晶得到高手性纯度的(5R,11S)-5,6,7,8,9,10,11,12-八氢-3-甲氧基-5-甲基-5,11-甲撑苯并环癸烯-13-酮。该专利技术反应收率高，成本低，条件温和，适于规模化高效合成地佐酮肟。但其反应中使用氢化钠容易造成安全事故。其反应路线如下：
[0005][0006]Tetrahedron Asymmetry,1990,p265-270、Beilstein.J.Org.Chem.2018,p1421
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1427中采用了手性季铵盐催化的不对称相转移催化法。在化合物C到化合物D1的取代反应中，在手性相转移催化剂存在下，经过亲核取代反应得到手性的化合物D1，后者再通过环化、肟化反应得到手性地佐酮肟。该方法在收率上有一定优势，但由于对映选择性不高，ee只有60％左右，后期还需要通过结晶、拆分等手段才能得到光学纯的产品。此外，此方法中所使用的金鸡纳碱衍生的手性季铵盐价格也不菲，价格上并不具备优势，使得这种方法的应用也受到限制。反应路线如下：
[0007][0008]现有技术中由于原料选择中存在大量危险因素导致生产过程容易出现安全问题，因此，如何提供一种安全、高效、成本优势显著、绿色环保的地佐酮肟的制备方法，成为了亟待解决的问题。

技术实现思路

[0009]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种1,2,3,4-四氢萘衍生物及其制备方法和应用，尤其提供一种安全、纯度高的1,2,3,4-四氢萘衍生物及其制备方法和应用。本专利技术提供的1,2,3,4-四氢萘衍生物的制备方法安全、绿色环保。
[0010]为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0011]第一方面，本专利技术提供了一种1,2,3,4-四氢萘衍生物，所述1,2,3,4-四氢萘衍生物的结构如式I所示：
[0012][0013]其中X选自Cl、Br或I中任意一种。
[0014]本专利技术提供的1,2,3,4-四氢萘衍生物可用于地佐酮肟的制备，并能降低地佐酮肟制备过程中的危险性，同时对环境友好。
[0015]第二方面，本专利技术提供了如上所述的1,2,3,4-四氢萘衍生物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：将化合物A 1,2-二氢-6-甲氧基-4-甲基萘、卤代剂和催化剂混合反应，得到化合物B1,2,3,4-四氢萘衍生物，反应式如式II所示：
[0016][0017]其中X选自Cl、Br或I中任意一种。
[0018]上述制备方法简单易操作，安全性好，稳定性好。
[0019]优选地，所述催化剂选自乙酸铵、氯化铵、硫酸铵或质子酸中任意一种或至少两种的组合，例如乙酸铵和氯化铵的组合、氯化铵和硫酸铵的组合或硫酸铵和质子酸的组合等，但并不仅限于所列举的组合，上述组合范围内其他未列举的组合同样适用。
[0020]优选地，所述质子酸选自盐酸和/或醋酸。
[0021]优选地，所述卤代剂选自N-卤代丁二酰亚胺或N-卤代海因。
[0022]优选地，所述1,2-二氢-6-甲氧基-4-甲基萘与卤代剂的摩尔比为1:0.9-1:1.2。
[0023]优选地，所述1,2-二氢-6-甲氧基-4-甲基萘与催化剂的摩尔比为1:0.05-1:0.25。
[0024]优选地，所述反应的温度为0-40℃。
[0025]优选地，所述反应的时间为0.5-20h。
[0026]其中1,2-二氢-6-甲氧基-4-甲基萘与N-卤代丁二酰亚胺的摩尔比可以是1:0.9、1:1、1:1.1或1:1.2等，1,2-二氢-6-甲氧基-4-甲基萘与催化剂的摩尔比可以是1:0.05、1:0.07、1:0.1、1:0.12、1:0.14、1:0.16、1:0.18、1:0.2、1:0.22或1:0.25等，温度可以0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃等，时间可以是0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、14h、16h、18h或20h等，但并不仅限于所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
[0027]第三方面，本专利技术提供了如上所述的1,2,3,4-四氢萘衍生物在制备地佐酮肟中的应用。
[0028]第四方面，本专利技术提供了一种地佐酮肟的制备方法，所述制备包括以下步骤：
[0029](1)将化合物B1,2,3,4-四氢萘衍生物与碱在溶剂和水中反应，得到化合物C；
[0030](2)将步骤(1)得到的化合物C与三氟化硼乙醚或质子酸在溶剂下反应，得到化合物D；
[0031](3)将步骤(2)得到的化合物D在碱条件下与1,5-二溴戊烷、碘化钾反应，得到化合物E；
[0032](4)将步骤(3)得到的化合物E在醇溶液中与碱反应，得到地佐酮；
[0033](5)将步骤(4)得到的地佐酮进行反应，得到所述地佐酮肟。
[0034]反应路线如式III所示：
[0035][0036]其中X选自Cl、Br或I中任意一种。
[0037]上述制备方法通过优化反应条件，选择更加安全的试剂进行反应，大大降低了工艺的安全风险，制备过程更易控制和放大，保证生产持续、稳定、顺利进行，保证了生产操作
者的安全和职业健康；同时制备方法收率高，对环境友好，减轻了环保压力。
[0038]优选地，步骤(1)所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸铵、氯化铵、氢氧化锂或氢氧化钙中任意一种或至少两种的组合，例如氢氧化钠和氢氧化钾的组合、氢本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种1,2,3,4-四氢萘衍生物，其特征在于，所述1,2,3,4-四氢萘衍生物的结构如式I所示：其中X选自Cl、Br或I中任意一种。2.一种根据权利要求1所述的1,2,3,4-四氢萘衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：将化合物A 1,2-二氢-6-甲氧基-4-甲基萘、卤代剂和催化剂混合反应，得到化合物B1,2,3,4-四氢萘衍生物，反应式如式II所示：其中X选自Cl、Br或I中任意一种。3.根据权利要求2所述的1,2,3,4-四氢萘衍生物的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自乙酸铵、氯化铵、硫酸铵或质子酸中任意一种或至少两种的组合；优选地，所述质子酸选自盐酸和/或醋酸；优选地，所述卤代剂选自N-卤代丁二酰亚胺或N-卤代海因；优选地，所述1,2-二氢-6-甲氧基-4-甲基萘与卤代剂的摩尔比为1:0.9-1:1.2；优选地，所述1,2-二氢-6-甲氧基-4-甲基萘与催化剂的摩尔比为1:0.05-1:0.25；优选地，所述反应的温度为0-40℃；优选地，所述反应的时间为0.5-20h。4.一种根据权利要求1所述的1,2,3,4-四氢萘衍生物在制备地佐酮肟中的应用。5.一种地佐酮肟的制备方法，其特征在于，所述制备包括以下步骤：(1)将化合物B1,2,3,4-四氢萘衍生物与碱反应，得到化合物C；(2)将步骤(1)得到的化合物C与三氟化硼乙醚或质子酸反应，得到化合物D；(3)将步骤(2)得到的化合物D在碱条件下与1,5-二溴戊烷反应，得到化合物E；(4)将步骤(3)得到的化合物E在醇溶液中与碱反应，得到地佐酮；(5)将步骤(4)得到的地佐酮进行反应，得到所述地佐酮肟；反应路线如式III所示：
其中X选自Cl、Br或I中任意一种。6.根据权利要求5所述的地佐酮肟的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸铵、氯化铵、氢氧化锂或氢氧化钙中任意一种或至少两种的组合；优选地，步骤(1)所述化合物B与碱的摩尔比为1:2-1:4；优选地，步骤(1)所述反应的温度为0-40℃；优选地，步骤(1)所述反...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑宏杰，林文清，陈泽聪，周卿君，雷森林，包长城，白银春，朱中华，李雪锋，
申请(专利权)人：江西博腾药业有限公司，
类型：发明
国别省市：