一种4-羟基-1-茚酮的工业生产方法技术

本发明专利技术公开了一种4‑羟基‑1‑茚酮的工业生产方法，涉及有机化学技术领域，本发明专利技术以二氢香豆素为原料，二氢香豆素在盐酸的催化下经水解反应得到中间体1，中间体1在强酸性树脂的催化下与多聚磷酸经环化反应得到4‑羟基‑1‑茚酮。本发明专利技术所述制备方法路线短，原料易得，收率高，反应条件适中，适合工业生产，三废少，更加环保，更易操作，工艺稳定。

【技术实现步骤摘要】
一种4-羟基-1-茚酮的工业生产方法
：本专利技术涉及有机化学
，具体涉及一种4-羟基-1-茚酮的工业生产方法。
技术介绍
：4-羟基-1-茚酮，CAS:40731-98-4，是一种重要的医药、化工中间体，分子结构中的酚羟基和酮为两个比较活泼的反应位点，可以进行酚羟基的亲核加成反应，也可以进行酮的一系列反应，因此4-羟基-1-茚酮可以作为医药、化工中间体的重要反应砌块，一些原料药和新药筛选阶段的研究阶段都将其作为重要的片段，每年市场需求量都在不断地攀升，具有良好的应用前景。现有制备4-羟基-1-茚酮的方法单一，不易操作，不能放大生产，需要开发易于工业化生产的方法。路线1：WO2014082379，以二氢香豆素为原料，与氯化钠和三氯化铝在180-220℃重排反应得到4-羟基-1-茚酮，收率70％-85％。虽然该路线的合成步骤少，收率高，但是反应温度过高，如果降低反应温度会导致反应不完全；并且当批量放大为1kg时，体系无法搅拌，导致局部过热，碳化；还需要大大过量的三氯化铝参与反应，体系淬灭后产生大量的强酸性废水，环境污染严重，反应温度过高也具有很大的安全隐患，无法放大生产。路线2：WO2010127855，以二氢香豆素为原料，经过碱性水解和缩合反应得到中间体1，中间体1环化反应得到中间2，中间体2水解脱保护得到4-羟基-1-茚酮，收率37％。该方法不仅收率低，而且需要-50℃的超低温，不利于工业生产。通过对路线1和路线2的分析，专利技术人设计出路线3，总共四步，二氢香豆素经酸性水解得到中间体1，中间体1和乙酸酐、氯化亚砜反应得到中间体2，中间体2与路易斯酸经一锅法得到中间体3，中间体3水解得到产品。但令人意外的是最终得到的是二氢香豆素，而并非是4-羟基-1-茚酮。推测路线3的机理可能如下：中间体2和三氯化铝结合形成过渡态，同时酚氧负电荷进攻羰基碳，乙酰基做为离去基团离去而得到中间体3，中间体3在酸的作用下将铝盐离去得到二氢香豆素。针对路线3所存在的问题，专利技术人对该路线进行了深入地改进，成功得到一种4-羟基-1-茚酮的工业生产方法，该方法的路线短，制备条件温和，收率高，适合工业放大生产。
技术实现思路
：本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种4-羟基-1-茚酮的工业生产方法，以二氢香豆素为原料，经两步反应制得产品4-羟基-1-茚酮，不仅路线短，制备条件温和，而且收率高，操作简单，适合工业化生产。本专利技术所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：一种4-羟基-1-茚酮的工业生产方法，以二氢香豆素为原料，二氢香豆素在盐酸的催化下经水解反应得到中间体1，中间体1在强酸性树脂的催化下与多聚磷酸经环化反应得到4-羟基-1-茚酮；合成路线如下：上述4-羟基-1-茚酮的工业生产方法，包括以下步骤：(1)中间体1的制备：将盐酸和二氢香豆素混合，加热反应，降温，抽滤，水洗，干燥，得到中间体1；(2)4-羟基-1-茚酮的制备：将甲苯、中间体1和强酸性树脂混合，加入多聚磷酸，加热反应，降温，加冰水，搅拌，抽滤，分层，水洗，加入活性炭，加热脱色，抽滤，降温，浓缩，析晶，抽滤，干燥，得到4-羟基-1-茚酮；所述盐酸、二氢香豆素的摩尔比为(4.0-10.0):1.0。所述中间体1、强酸性树脂和多聚磷酸的质量比为1:(0.01-0.1):(2.5-6)。所述强酸性树脂为大孔强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂。本领域的环化试剂以多聚磷酸(PPA)为宜，起初中间体1加入PPA进行反应，但存在难搅拌的问题；换甲苯为溶剂，反应又很难进。为此采用DMF为溶剂，反应可以进行，但是DMF不能回收，需要大量水。综合考虑采用以甲苯为溶剂和强酸性树脂为催化剂的反应体系，可以很好地反应，收率高，且甲苯可以回收套用，适合工业化生产。环化反应的机理如下：中间体1在强酸性树脂的作用下，形成过渡态1，在强酸性树脂的影响下，苯环有被活化的趋势且有一定的关环方向；过渡态1顺利关环形成过渡态2；过渡态2在PPA作用下脱水，同时脱去强酸性树脂得到4-羟基-1-茚酮。本专利技术的有益效果是：(1)本专利技术所述制备方法路线短，原料易得，收率高，反应条件适中；(2)本专利技术所述制备方法适合工业生产；(3)本专利技术所述制备方法三废少，更加环保；(4)本专利技术所述制备方法更易操作，工艺稳定。附图说明：图1为本专利技术路线制备的中间体1的核磁氢谱；图2为路线3制备的产品的核磁氢谱；图3为本专利技术路线制备的产品的核磁氢谱。具体实施方式：为了使本专利技术实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例和附图，进一步阐述本专利技术。以下实施方式中使用的强酸性树脂为D001大孔强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂。实施例1中间体1的制备：向1L反应釜内加入6M盐酸(840ml)和二氢香豆素(148g，1.0mol)，加毕，加热至100℃反应3h，反应完全。降温25℃，抽滤，滤饼水洗涤，干燥得到158克粉色固体，收率95％。核磁谱图如附图1所示。1HNMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):12.07(s,1H),7.07-7.02(m,2H),7.00-6.68(m,2H),2.76-2.74(m,2H),2.49-2.45(m,2H)。4-羟基-1-茚酮的制备：1L反应釜内加入甲苯(600ml)，中间体1(133g，0.9mol)和强酸性树脂(2.6g)，搅拌下分批加入多聚磷酸(399g)，加毕，加热至115℃反应4h，反应完全。降温至20℃，将冰水(1200ml)分批加入反应液，搅拌30分钟，抽滤回收强酸性树脂，滤液分层，有机层水洗涤，加入活性炭(13g)加热至115℃脱色1小时，抽滤，降温，浓缩出约400ml甲苯后，降至5℃析晶，抽滤，干燥得到类白色固体114.6g，为4-羟基-1-茚酮，收率86％。核磁谱图如附图3所示。1HNMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):9.979(s,1H),7.283-7.245(m,1H),7.124-7.061(m,2H),2.968-2.941(m,2H),2.636-2.608(m,2H)。实施例2中间体1的制备：向100L反应釜内抽入6M盐酸(84L)和二氢香豆素(14.8kg，100mol)，加毕，加热至100℃反应5h，反应完全。降温25℃，抽滤，滤饼水洗涤，干燥得到15.95千克粉色固体，收率96％。4-羟基-1-茚酮的制备：100L反应釜内抽入甲苯(60L)，中间体1(13.3kg，90mol)和强酸性树脂(260g)，搅拌下分批加入多聚磷酸(3.99kg)，加毕，加热至115℃反应6h，反应完全。降温至20℃，将冰水(120L)分批加入反应液，搅拌40分钟，抽滤回收强酸性树脂，滤液本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种4-羟基-1-茚酮的工业生产方法，其特征在于：以二氢香豆素为原料，二氢香豆素在盐酸的催化下经水解反应得到中间体1，中间体1在强酸性树脂的催化下与多聚磷酸经环化反应得到4-羟基-1-茚酮；/n合成路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种4-羟基-1-茚酮的工业生产方法，其特征在于：以二氢香豆素为原料，二氢香豆素在盐酸的催化下经水解反应得到中间体1，中间体1在强酸性树脂的催化下与多聚磷酸经环化反应得到4-羟基-1-茚酮；
合成路线如下：





2.根据权利要求1所述的4-羟基-1-茚酮的工业生产方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)中间体1的制备：将盐酸和二氢香豆素混合，加热反应，降温，抽滤，水洗，干燥，得到中间体1；
(2)4-羟基-1-茚酮的制备：将甲苯、中间体1和强酸性树脂混合，加入多聚磷酸，加热反应，降温，加冰水，搅拌，抽滤...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘涛，张中涛，徐海，张洋洋，汤浩，
申请(专利权)人：宣城菁科生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34