本发明专利技术公开了一种多肽或其衍生物及其在制备治疗肿瘤的药物中的应用，属于生物技术领域。所述多肽的氨基酸序列如序列表SEQ ID No.1所示，或者，如将序列表SEQ ID No.1所示的氨基酸序列中的两个氨基酸替换为侧链可相连的非天然氨基酸所示；所述的衍生物包括所述多肽与细胞穿膜肽接连所形成的嵌合肽。所述多肽或其衍生物能够特异性地与肿瘤促进因子FGD5相互作用，从而阻断FGD5与EGFR的相互作用，促进EGFR蛋白降解，抑制EGFR信号通路活性，因此将其应用于治疗EGFR异常扩增的肿瘤药物制备中。所制备的药物具有靶向特异性，毒副作用少，使用安全，可用于治疗肺癌、肠癌、胰腺癌、乳腺癌以及肝癌等。
【技术实现步骤摘要】
一种多肽或其衍生物及其在制备治疗肿瘤的药物中的应用
本专利技术属于生物
，具体地涉及一种多肽或其衍生物及其在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
技术介绍
表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)是ErbB跨膜受体酪氨酸激酶家族成员，该家族包括EGFR(ErbB-1),HER2/c-neu(ErbB-2),Her3(ErbB-3)和Her4(ErbB-4)。EGFR也被命名为ErbBl或HER-1,位于第7号染色体，由28个外显子组成，编码1186个氨基酸，糖蛋白分子量约170kDa，EGFR突变或过表达一般会引发肿瘤。EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，其信号通路在细胞的生长、增殖和分化等生理过程中发挥重要的作用。EGFR等酪氨酸激酶功能缺失或其相关信号通路中关键因子的活性或细胞定位异常，均会引起肿瘤、糖尿病、免疫缺陷及心血管疾病的发生。EGFR的过表达在恶性肿瘤的演进中起重要作用，胶质细胞、肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中都有EGFR的过表达。活化的EGFR激活它位于细胞内的激酶通路，包括Y992,Y1045,Y1068,Y1148andY1173等激活位点。这个自磷酸化可以引导下游的磷酸化，包括MAPK，Akt和JNK通路,在肿瘤增殖、血管新生、肿瘤转移，肿瘤免疫逃逸、肿瘤耐药以及肿瘤代谢重编程等方面发挥促进作用。目前，针对EGFR的肿瘤分子靶向药物，按其性质主要分为两大类：一类是单克隆抗体，主要通过阻碍配体与EGFR结合，阻断EGFR信号活化。另一类是小分子抑制剂，主要通过竞争性结合EGFR胞内区酪氨酸激酶的磷酸化位点，阻断其与ATP的相互作用，进而抑制EGFR的酪氨酸磷酸化及下游一系列的信号传导。虽然许多针对EGFR靶向治疗的药物应用于临床，但在应用过程中会产生耐药问题。并且其耐药原因错综复杂：EGFR突变(T790M)导致激酶与ATP的亲和力提高；EGFR被阻断后，细胞内其它酪氨酸激酶(TK)受体或EGFR下游信号通路会通过过度活化替代EGFR的主要功能来维持细胞的存活；许多肿瘤患者存在Kras基因突变，会导致EGFR信号通路持续激活，加速肿瘤细胞增殖；此外，VEGF的过度表达，肿瘤诱导非依赖于EGFR的血管生成以及膜表面的EGFR内吞降解过程异常均是EGFR靶向药物产生耐药的原因。近年来，有研究表明靶向EGFR治疗导致的继发性耐药即使在没有EGFR突变的情况下也会发生。事实上，在肿瘤中EGFR过表达与EGFR突变相比是更为常见的现象。在很多情况下，EGFR表达量与efgr的基因拷贝数并不直接相关，表明EGFR过表达可能是由于EGFR降解调节异常所致。EGFR过表达不仅导致对靶向EGFR药物的耐受，也导致肿瘤对多种化疗药物耐受。正是由于EGFR在肿瘤中的重要调节作用并不完全依赖其激酶活性，以及现有靶向EGFR药物高耐药率的现状，直接调节EGFR表达水平或蛋白稳定性的物质具有良好的抑制肿瘤发生和发展的成药前景。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对EGFR分子靶向药物高耐药率以及缺乏直接靶向EGFR蛋白稳定性药物的现状，提供一种促进EGFR蛋白降解的多肽或其衍生物及其在制备治疗肿瘤的药物中的应用。本专利技术的专利技术人经过深入的研究和反复的试验发现，获得了能够靶向促进EGFR降解的多肽ER1(其氨基酸序列如序列表SEQIDNo.1所示)，然而多肽ER1的生物稳定性比较低。该生物稳定性低的缺陷与多肽ER1在溶液中不能稳定形成活性所需的α螺旋构象直接相关。由此，专利技术人进行了针对性的研究和试验，发现如果将多肽ER1中特定位置的氨基酸残基替换为侧链可以相连的非天然氨基酸，如S-戊烯丙氨酸(S5)，则改造后的多肽具有稳定的α螺旋的二级结构，使改造后的多肽具有极高的亲和力、抗酶解稳定性以及细胞穿膜性，从而具有极高的α螺旋稳定性、代谢稳定性，能够抑制多种肿瘤细胞增殖和转移，从而应用于制备治疗肿瘤的药物中。基于专利技术人的研究工作，本专利技术提供下述的技术方案。本专利技术提供的技术方案之一是：一种靶向促进EGFR蛋白降解的多肽或所述多肽的衍生物，所述多肽的氨基酸序列如序列表SEQIDNo.1所示，或者，如将序列表SEQIDNo.1所示的氨基酸序列中的两个氨基酸替换为侧链可相连的非天然氨基酸所示；所述的衍生物包括所述多肽与细胞穿膜肽接连所形成的嵌合肽。其中，所述的细胞穿膜肽为本领域常规的细胞穿膜肽，只要其能辅助将所述多肽送入细胞以发挥作用即可。一般，所述的细胞穿膜肽为由10～30个氨基酸组成的短肽分子。较佳地，所述细胞穿膜肽连接在所述多肽的N端或者C端，更佳地连接在所述多肽的N端；进一步更佳地所述细胞穿膜肽和本专利技术多肽ER1之间以两个甘氨酸(Gly-Gly)连接。本专利技术中，所述的侧链相连的非天然氨基酸为本领域常规的非天然氨基酸，较佳地为S-戊烯丙氨酸(S5)。本专利技术中，所述替换的氨基酸的数目为两个且所述替换的氨基酸的位置分别为第i位和第i+4位的氨基酸；其中，i为整数，且1≤i≤14，即i为1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13或14。更佳地，所述的多肽的氨基酸序列如序列表中SEQIDNo.2～16中任一项所示。其中，上述SEQIDNo.2～SEQIDNo.16所示的氨基酸序列中可进行适当地氨基酸替换、缺失或添加，只要使改造后的氨基酸序列仍然能够与EGFR特异性结合并且保持改造前的活性即可。本专利技术中，所述的衍生物为所述多肽与细胞穿膜肽接连所形成的嵌合肽。其中，本专利技术所述的细胞穿膜肽为本领域常规的细胞穿膜肽，只要其能辅助将所述多肽送入细胞以发挥作用即可。一般，所述的细胞穿膜肽为由10～30个氨基酸组成的短肽分子。较佳地，所述细胞穿膜肽连接在所述多肽的N端或者C端，更佳地连接在所述多肽的N端；进一步更佳地所述细胞穿膜肽和本专利技术多肽ER1之间以两个甘氨酸(Gly-Gly)连接。进一步更佳地，所述细胞穿膜肽为如序列表SEQIDNo.17所示的TAT肽(peptide)，所形成的嵌合多肽即本专利技术的多肽衍生物的氨基酸序列如SEQIDNo.16所示。本专利技术中，上述SEQIDNo.1～SEQIDNo.16所示的氨基酸序列中可进行适当地氨基酸替换、缺失或添加，只要使改造后的氨基酸序列仍然能够促进EGFR蛋白降解并且保持改造前的活性即可。本专利技术提供的技术方案之二是：一种靶向促进EGFR蛋白降解的多肽或所述多肽的衍生物在制备治疗与EGFR过度表达活化有关的肿瘤的药物中的应用。本专利技术中，所述的肿瘤为本领域常规的，较佳地为肺癌、肠癌、胰腺癌、乳腺癌或者肝癌。其中，所述肺癌为本领域常规，较佳的为非小细胞肺癌或小细胞肺癌。所述肠癌为本领域常规，较佳的为结肠癌或直肠癌。所述胰腺癌为本领域常规，较佳的为胰腺导管腺癌或胰腺腺泡细胞癌。所述乳腺癌为本领域常规，较佳的为非浸润性乳腺癌、早期浸润性乳腺癌、浸润性特殊类型乳腺癌或浸润性非特殊类型乳腺癌。所述肝癌为本领域常规，较佳的为原本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种多肽或其衍生物，其特征在于，所述多肽具有SEQ ID No.1所示的氨基酸序列，所述的衍生物为将SEQ ID No.1所示的氨基酸序列中的两个氨基酸替换为侧链可相连的非天然氨基酸。/n
【技术特征摘要】
1.一种多肽或其衍生物，其特征在于，所述多肽具有SEQIDNo.1所示的氨基酸序列，所述的衍生物为将SEQIDNo.1所示的氨基酸序列中的两个氨基酸替换为侧链可相连的非天然氨基酸。
2.根据权利要求1所述的多肽或其衍生物，其特征在于，所述侧链可相连的非天然氨基酸为S-戊烯丙氨酸。
3.根据权利要求1所述的多肽或其衍生物，其特征在于，所述SEQIDNo.1中氨基酸的替换位置分别为序列表SEQIDNo.1所示的氨基酸序列的第i位和第i+4位的氨基酸，其中，i为1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13或14。
4.根据权利要求3所述的多肽或其衍生物，其特征在于，所述第i位替换成的非天然氨基酸为S-戊烯丙氨酸，第i+3或i+4位替换成的非天然氨基酸为S-戊烯丙氨酸。
5.根据权利要求1～4中任一项多肽或其衍生物，其特征在于，所述的多肽或其衍生物为:
a.)SEQIDNo.1、SEQIDNo.2、SEQIDNo.3、SEQIDNo.4、SEQIDNo.5、SEQIDNo.6、SEQIDNo.7、SEQIDNo.8、SEQIDNo.9、SEQIDNo.10、SEQIDNo.11、SEQIDNo.1...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡卓伟，李珂，赵晨曦，张婷婷，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11
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