一种肿瘤靶向药物合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种肿瘤靶向药物合成工艺，该合成工艺包括如下步骤：对反应原料N,N‑二甲基甲酰胺进行纯化以及预处理；合成聚乙二醇羧酸；合成聚乙二醇‑白藜芦醇；合成聚乙二醇‑甘氨酸；合成聚乙二醇‑甘氨酸‑白藜芦醇；称取聚乙二醇‑甘氨酸‑白藜芦醇；对样品的性能参数进行测试。制得的聚乙二醇‑甘氨酸‑白藜芦醇溶解度相较于白藜芦醇原料的溶解度有大幅度提升，且聚乙二醇‑甘氨酸‑白藜芦醇的光稳定性和酸碱稳定性均有改善，且聚乙二醇‑甘氨酸‑白藜芦醇依旧具有抗氧化活性和抗癌活性，该合成工艺将具有多酚‑白藜芦醇与高分子聚合物键合形成靶向药物，简化制备过程，得到的聚乙二醇‑甘氨酸‑白藜芦醇生物相容性好，有效对肿瘤进行治疗。

【技术实现步骤摘要】
一种肿瘤靶向药物合成工艺
本专利技术涉及抗肿瘤药学领域，尤其涉及一种肿瘤靶向药物合成工艺。
技术介绍
白藜芦醇是一种非黄酮类多酚化合物，由于具有多酚类机构，白藜芦醇也具有抗氧化性，它不仅具有抑制膜脂的过氧化，减少H:O:的产生，还可以抑制人体低密度脂蛋白的氧化等，起到抗自由基，抗氧化的作用，因此可以预防帕金森氏病、病毒性肝炎、阿尔兹海默病等疾病。随着对白藜芦醇的深入研究，显示出白藜芦醇还具有保护心血管、调节血脂代谢和抑制肝硬化的病理作用。此外，研究表面白藜芦醇还具有抗癌的功效，它能够与P450细胞色素作用从而有效抑制癌细胞增值。然而，由于白藜芦醇稳定性较差，其溶解度只有23μg/ml，且见光易分解，容易被氧化以及碱性条件下会发生顺反转换等，导致其生理活性的发挥受到了极大的限制。另外，脂溶解的白藜芦醇在水溶溶出速度较低，导致其在体内具有较低的吸收速度。为了提高白藜芦醇的生物利用度，需要提高其稳定性以及水中的溶出度。近年来，随着人们对白藜芦醇在人类健康保健功能、肿瘤及心血管等疾病的预防等方面认识的加深，国内外对白藜芦醇的研究有了很大进展。聚乙二醇是一种中性，无毒的高分子聚合物，由于其具有良好的生物相容性及独特物化性质，成为美国食品药物管理局批准的能作为体内注射给药的合成聚合物之一。当聚乙二醇修饰药物分子后，不但可以提高药物的溶解性，还可以在药物分子周围产生空间屏障，保护药物分子，提高药物的稳定性。但是由于化学键一般比较稳定，而这种聚合物-药物的连接方式使得药物释放受到局限性。因此，实验中常常用小分子连接臂将聚合物与药物相连，目的在于降低聚合物的空间位阻，实现药物的快速释放。靶向药物是当前抗肿瘤药物研究的热点，目前常见的小分子靶向药物大多通过将小分子药物与蛋白类纳米载体或高分子纳米载体通过化学修饰得到，制备过程复杂，且高分子纳米载体的生物相容性差，可能会对体内正常细胞造成影响。
技术实现思路
基于
技术介绍
存在的技术问题，本专利技术提出了一种肿瘤靶向药物合成工艺，将具有抗肿瘤功效的小分子多酚-白藜芦醇与高分子聚合物键合形成靶向药物，简化制备过程，得到的聚乙二醇-甘氨酸-白藜芦醇生物相容性好，有效对肿瘤进行治疗。一种肿瘤靶向药物合成工艺，包括如下步骤：步骤一：纯化以及预处理：取N,N-二甲基甲酰胺20-26份倒入烧杯中，缓慢加入氢化钙6-10份，在烧杯上覆盖一层戳有小孔的保鲜膜，静置后将其倒入圆底烧瓶中，开启旋转蒸发仪进行出水，冷却水回流，直至溶液不再有液体分离出来，待温度达到80℃稳定后，水分被完全蒸出，且有N,N-二甲基甲酰胺蒸出，将收集到的N,N-二甲基甲酰胺装入试剂瓶中，保存于加有吸水硅胶的干燥器中；步骤二：合成聚乙二醇羧酸：称取液态聚乙二醇10-16份溶解处理好的N,N-二甲基甲酰胺，完全溶解后加入丁二酸酐3-5份和氢化钠1-3份，水浴反应，反应完毕后减压蒸干溶剂，向残余物中加入乙醚8-10份，冷却至沉淀完全析出，过滤得到沉淀，用去离子水溶解沉淀，然后将水溶液放入透析袋中透析，再将水溶液冻干，得到聚乙二醇羧酸；步骤三：合成聚乙二醇-白藜芦醇：将聚乙二醇羧酸16-20份溶于处理好的N,N-二甲基甲酰胺，完全溶解后，加入氯化亚砜2-4份，反应完毕后冷却至室温并加入白藜芦醇10-16份和氢氧化钠10-14份，避光条件下继续反应，待反应完成后，将反应溶液放入透析袋进行透析处理，透析冻干，得到聚乙二醇-白藜芦醇；步骤四：合成聚乙二醇-甘氨酸：将步骤二中所制得的聚乙二醇羧酸溶于处理好的N,N-二甲基甲酰胺，完全溶解后，加入N-羟基琥珀酰亚胺4-6份和N,N-二环己基碳二亚胺6-8份，冷却至室温，将甘氨酸2-4份溶于饱和碳酸氢钠溶液6-8份中，然后将其滴加到步骤三的反应溶液中，继续反应，反应完毕后旋蒸出去溶剂，向残余物加入乙醚2-3份，冷却至沉淀完全析出，过滤得到沉淀，将沉淀加入到去离子水中溶解沉淀，然后将水溶液加入透析袋中透析，最后进行冻干，得到聚乙二醇-甘氨酸；步骤五：合成聚乙二醇-甘氨酸-白藜芦醇：称取步骤四中聚乙二醇-甘氨酸，溶于冰浴的二氯甲烷3-5份中，向上述溶液中加入4-二甲基氨基吡啶2.5-4.5份和N,N-二环己基碳二亚胺2-4份，搅拌后再加入白藜芦醇9-11份，反应条件不变，反应完毕后，将溶液放入透析袋进行透析处理，透析后，将水溶液进行冻干处理，得到聚乙二醇-甘氨酸-白藜芦醇；步骤六：称取聚乙二醇-甘氨酸-白藜芦醇；步骤七：测试聚乙二醇-甘氨酸-白藜芦醇得粒径、溶解度、光稳定性、酸碱稳定性、抗氧化性能和细胞毒性。进一步地，所述步骤一中的反应原料N,N-二甲基甲酰胺的纯化包括对其进行除水操作。纯化和除水的目的是方便研究，分离变量，提高实验结果准确性；进一步地，所述步骤二和步骤三中均包括透析处理的步骤。透析处理将小分子与生物大分子分开的一种分离纯化技术，便于后期研究的进行。进一步地，所述步骤四中的反应温度为50℃。进一步地，所述步骤四包括溶解、蒸发、沉淀和透析的处理步骤。进一步地，所述步骤五中包括搅拌、透析和冻干的处理步骤。进一步地，所述步骤六中制备测试样品时在20℃室温条件下进行。进一步地，所述步骤七中的样品的性能参数包括粒径、溶解度、光稳定性、酸碱稳定性、抗氧化性能和细胞毒性。进一步地，所述粒径、溶解度、光稳定性、酸碱稳定性、抗氧化性能和细胞毒性的测试是在20℃室温条件下进行。一种肿瘤靶向药物合成工艺，其优点是：通过调控聚合物的组成及其结构，制备出的靶向药物聚乙二醇-甘氨酸-白藜芦醇的光稳定性和酸碱稳定性均有了明显的改善，且聚乙二醇-甘氨酸-白藜芦醇依旧具有显著的抗氧化活性，进而具有显著的抗癌活性，为癌症患者的治疗提供希望，具有十分重要的药理意义。具体实施方式下面将结合具体实施例，对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述。所描述的实施例仅仅是本专利技术的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例1一种肿瘤靶向药物合成工艺，包括如下步骤：步骤一：纯化以及预处理：取三份N,N-二甲基甲酰胺20kg份倒入烧杯中，缓慢加入氢化钙6kg份，在烧杯上覆盖一层戳有小孔的保鲜膜，静置后将其倒入圆底烧瓶中，开启旋转蒸发仪进行出水，冷却水回流，直至溶液不再有液体分离出来，待温度达到80℃稳定后，水分被完全蒸出，且有N,N-二甲基甲酰胺蒸出，将收集到的N,N-二甲基甲酰胺装入试剂瓶中，保存于加有吸水硅胶的干燥器中；步骤二：合成聚乙二醇羧酸：称取液态聚乙二醇10kg份溶解处理好的N,N-二甲基甲酰胺，完全溶解后加入丁二酸酐3kg份和氢化钠1kg份，水浴反应，反应完毕后减压蒸干溶剂，向残余物中加入乙醚8kg份，冷却至沉淀完全析出，过滤得到沉淀，用去离子水溶解沉淀，然后将水溶液放入透析袋中透析，再将水溶液冻干，得到聚乙二醇羧酸；步骤三：合成聚乙二本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种肿瘤靶向药物合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：/n步骤一：对反应原料N,N-二甲基甲酰胺进行纯化以及预处理；/n步骤二：合成聚乙二醇羧酸；/n步骤三：合成聚乙二醇-白藜芦醇；/n步骤四：合成聚乙二醇-甘氨酸；/n步骤五：合成聚乙二醇-甘氨酸-白藜芦醇；/n步骤六：称取聚乙二醇-甘氨酸-白藜芦醇；/n步骤七：对样品的性能参数进行测试。/n

【技术特征摘要】
1.一种肿瘤靶向药物合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一：对反应原料N,N-二甲基甲酰胺进行纯化以及预处理；
步骤二：合成聚乙二醇羧酸；
步骤三：合成聚乙二醇-白藜芦醇；
步骤四：合成聚乙二醇-甘氨酸；
步骤五：合成聚乙二醇-甘氨酸-白藜芦醇；
步骤六：称取聚乙二醇-甘氨酸-白藜芦醇；
步骤七：对样品的性能参数进行测试。


2.根据权利要求1所述的一种肿瘤靶向药物合成工艺，其特征在于，所述步骤一中的反应原料N,N-二甲基甲酰胺的纯化包括对其进行除水操作。


3.根据权利要求1所述的一种肿瘤靶向药物合成工艺，其特征在于，所述步骤二和步骤三中均包括透析处理的步骤。


4.根据权利要求1所述的一种肿瘤靶向药物合成工艺，其特征在于，所述步骤四中的反应温度...

【专利技术属性】
技术研发人员：水庆亮，水守燕，
申请(专利权)人：六安市康恒生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34