胰岛素受体部分激动剂制造技术

公开了在胰岛素受体处作为部分激动剂起作用的胰岛素二聚体和胰岛素类似物二聚体。

【技术实现步骤摘要】
胰岛素受体部分激动剂本申请是申请日为2015年11月19日，申请号为201580074165.6，专利技术名称为“胰岛素受体部分激动剂”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及在胰岛素受体处作为部分激动剂起作用的胰岛素二聚体和胰岛素类似物二聚体。
技术介绍
胰岛素是I型糖尿病(T1DM)患者和许多II型糖尿病患者(T2DM)的基本疗法，在过去的十年中在所有抗糖尿病药物使用者中开处方给接近1/3的美国患者。胰岛素的全球市场在2013年是204亿美元，并且正在以比所有其它抗糖尿病剂之和更快的速度增长。但是，当前胰岛素疗法的挑战（包括狭窄的TI至低血糖症和体重增加）限制了它们的更广采用和患者实现理想血糖控制的潜力。除了响应于膳食的膳食胰岛素分泌以外，胰腺以“基础”速率释放胰岛素，所述“基础”速率主要由血糖水平控制以维持适当的空腹葡萄糖调节。这主要通过内源性胰岛素的肝偏好作用控制肝葡萄糖释放来实现。现代胰岛素类似物包括快速起作用的胰岛素和基础胰岛素、以及这两种的混合物。开发了快速起作用的胰岛素类似物(RAA)来控制膳食后高血糖症，而具有延长的作用持续时间的胰岛素调节基础葡萄糖水平。长效胰岛素被所有T1DM使用(与膳食注射剂组合)，并且大多数T2DM患者从基础产品开始他们的胰岛素疗法。基础胰岛素消费随着全世界糖尿病人口(特别是T2DM)猛增而快速增加。尽管在过去的数十年中做出了连续的开发努力，可利用的长效胰岛素与生理学基础胰岛素相比仍然没有得到优化。这部分地因为，主要焦点是在改善这些类似物的PK平坦，而不是固定周围组织的相对过度胰岛素疗法，后者会促进增加的低血糖症风险。所以，低血糖症仍然是给患者造成巨大负担的关键医学风险并造成显著的发病率和死亡率。
技术实现思路
本专利技术提供了包含两个胰岛素分子的化合物，所述两个胰岛素分子共价地连接以形成可以活化胰岛素受体的胰岛素分子二聚体，其具有常规的胰岛素样效能，但是具有降低的最大活性。这些化合物是胰岛素受体部分激动剂(IPRA)：它们像其它胰岛素类似物一样起作用以有效地降低葡萄糖，但是具有更低的低血糖症风险。提供了胰岛素受体部分激动剂共价胰岛素二聚体，其被配制为与当前护理标准(SOC)基础胰岛素相比表现出改善的治疗指数(TI)的新颖的和可转化的基础胰岛素(每天1次施用)。在一个实施方案中，本专利技术的IPRA可以在糖尿病微型猪中有效地降低葡萄糖，具有降低的低血糖症风险，且具有每天1次(QD)基础胰岛素的性能。改善的TI可以使从业人员能够更侵袭性地施用本专利技术的IRPA以实现控制空腹葡萄糖的靶目标。IRPA对空腹葡萄糖和HbA1c的紧密控制可以允许它充当：1)在T2DM中具有增强的效力和安全性概况的独立长效胰岛素，和2)在T1DM(和一些T2DM)中改善的根本基础胰岛素，其用于与额外的膳食快速起作用的胰岛素类似物(RAA)给药一起使用。因而，本专利技术提供了下述实施方案。本专利技术提供了一种胰岛素受体部分激动剂或胰岛素二聚体，其包含第一胰岛素或胰岛素类似物异源二聚体和第二胰岛素或胰岛素类似物异源二聚体，每个异源二聚体包括A-链多肽和B-链多肽，其中所述A-链多肽和所述B-链多肽通过链间二硫键连接在一起；其中所述第一和第二胰岛素或胰岛素类似物异源二聚体通过连接部分共价地连接在一起，所述连接部分连接在两个B-链多肽各自的羧基端处或附近的氨基酸的侧链；且其中所述A-链多肽和所述B-链多肽的至少一个氨基端共价地连接至取代基，前提条件是，所述连接部分不包括二硫键。在特定方面，至少所述第一胰岛素或胰岛素类似物的A-链多肽和B-链多肽的氨基端共价地连接至取代基。在胰岛素受体部分激动剂或胰岛素二聚体的特定方面，每个A-链多肽和每个B-链多肽的氨基端共价地连接至取代基。在特定方面，所述第一胰岛素或胰岛素类似物的A-链多肽和B-链多肽的氨基端和所述第二胰岛素或胰岛素类似物的A-链多肽和B-链多肽的氨基端各自共价地连接至取代基。在其中所述第一和第二胰岛素或胰岛素类似物的氨基端共价地连接至取代基的实施方案中，在所述第一胰岛素或胰岛素类似物的A-链和B-链多肽的氨基端上的取代基可以与在所述第二胰岛素或胰岛素类似物的A-链和B-链多肽的氨基端上的取代基相同。在其中所述第一和第二胰岛素或胰岛素类似物的氨基端共价地连接至取代基的实施方案中，在所述第一胰岛素或胰岛素类似物的A-链和B-链多肽的氨基端上的取代基可以不同于在所述第二胰岛素或胰岛素类似物的A-链和B-链多肽的氨基端上的取代基。在所述胰岛素受体部分激动剂或胰岛素二聚体的另一个方面，所述第一和第二胰岛素或胰岛素类似物异源二聚体是相同的，或其中所述第一和第二胰岛素或胰岛素类似物异源二聚体是不同的。在所述胰岛素受体部分激动剂或胰岛素二聚体的再一个方面，所述连接部分经由在它们各自的B-链多肽的羧基端处或附近的赖氨酸残基的ε氨基共价地连接所述第一胰岛素或胰岛素类似物异源二聚体和所述第二胰岛素或胰岛素类似物异源二聚体。在所述胰岛素受体部分激动剂或胰岛素二聚体的再一个方面，所述取代基具有通式RC(O)-，其中R可以是R’CH2、R’NH、R’O，且R’可以是H、直链烷基链、氨基酸、肽、PEG、糖，在特定方面，RC(O)-可以是乙酰基、苯基乙酰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基或烷氧基羰基。在特定方面，所述取代基选自乙酰基、苯基乙酰基、氨甲酰基、N-烷基氨甲酰基、异丁基、甲氧基乙酰基、甘氨酸、氨基乙基葡萄糖(AEG)、AEG-C6、PEG1、PEG2、N-二甲基和烷氧基羰基。在所述胰岛素受体部分激动剂或胰岛素二聚体的特定方面，每个A-链多肽独立地包含氨基酸序列GX2X3EQCCX8SICSLYQLX17NX19CX23(SEQIDNO:3)，且每个B-链多肽独立地包含氨基酸序列X25LCGX29X30LVEALYLVCGERGFX27YTX31X32(SEQIDNO:4)或X22VNQX25X26CGX29X30LVEALYLVCGERGFX27YTX31X32X33X34X35(SEQIDNO:5)，其中X2是异亮氨酸或苏氨酸；X3是缬氨酸、甘氨酸或亮氨酸；X8是苏氨酸或组氨酸；X17是谷氨酸或谷氨酰胺；X19是酪氨酸、4-甲氧基-苯丙氨酸、丙氨酸或4-氨基苯丙氨酸；X23是天冬酰胺或甘氨酸；X22是苯丙氨酸或脱氨基-苯丙氨酸；X25是组氨酸或苏氨酸；X26是亮氨酸或甘氨酸；X27是苯丙氨酸或天冬氨酸；X29是丙氨酸、甘氨酸或丝氨酸；X30是组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、高半胱磺酸或半胱磺酸；X31是天冬氨酸、脯氨酸或赖氨酸；X32是赖氨酸或脯氨酸；X33是苏氨酸、丙氨酸或不存在；X34是精氨酸或不存在；且X35是精氨酸或不存在；前提条件是，X31或X32中的至少一个是赖氨酸。在胰岛素受体部分激动剂或胰岛素二聚体的特定方面,所述第一和第二胰岛素或胰岛素类似物独立地是天然人胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、desB30胰岛素或甘精胰岛素。在所述胰岛素受体部分激动剂或胰岛素二聚体的特定方面，所述连接部分可以是任选地被取代的选自以下本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其选自：/n

【技术特征摘要】
20141121 US 62/082857;20151016 US 62/2425031.一种化合物，其选自：



二聚体71；



二聚体72；



二聚体77；



二聚体78；
其中A-链多肽的Cys6和Cys11残基之间的二硫键以及A-链的Cys7和Cys20分别与B-链多肽的Cys7和Cys19之间的二硫键由之间的实线代表；其中所述连接部分共价地连接至显示的赖氨酸残基的ε氨基酸，其中二聚体71、72、77和78的A-链多肽具有在SEQIDNO:1中所示的氨基酸序列；并且二聚体71、72、77和78的B-链多肽分别具有在SEQIDNO:2中所示的氨基酸序列。


2.一种组合物，其包含一种或多种的权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。


3.一种治疗糖尿病的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：林松年，严林，霍培，D皮萨尼特斯基，冯丹青，R纳冈，朱渝萍，A柯克奇，CB梅森杜根，史志才，吴志才，穆迎军，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国;US