一种抗体及其用途制造技术

涉及疾病治疗领域，具体而言，涉及抗CLDN18.2的抗体或其抗原结合片段，编码它们的核酸分子，制备它们的方法。所述抗CLDN18.2抗体或其抗原结合片段对CLDN18.2具有高特异性和高亲和力，能够有效结合CLDN18.2并介导杀伤CLDN18.2表达细胞。因此，进一步涉及包含所述抗体或其抗原结合片段的药物组合物，以及其在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗肿瘤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种抗体及其用途
本专利技术属于治疗性单克隆抗体领域，更具体地，本专利技术涉及一种针对CLDN18.2的抗体；还涉及所述抗体在治疗疾病中的用途。技术背景Claudin18.2(CLDN18.2)是紧密连接蛋白Claudin蛋白家族成员。紧密连接蛋白是一类介导细胞与细胞之间紧密连接的蛋白，不同亚型的Claudin蛋白表达于不同的组织，与不同类型的癌症有关。Claudin1在结肠癌中高表达，Claudin7与肝癌的复发有关。Claudin18.2在正常组织中的表达仅限于胃粘膜细胞，不表达于其他正常组织中。同时Claudin18.2表达于70％的原发性胃腺癌及其转移瘤中，在其他一些癌症如胰腺癌(50％)，食管癌(30％)和非小细胞肺癌(25％)中也有表达，其中胃癌、胰腺癌预后差、死亡率高，目前药物需求极大。Claudin18.2蛋白包括4个跨膜区域、两个细胞外环和一个细胞内环，其N末端和C末端在胞浆内。两个细胞外环使其成为理想的抗体靶点。Claudin18.2蛋白序列在物种间高度保守。其同源家族蛋白Claudin18.1在肺组织中特异性表达，和Claudin18.2的序列非常相似，细胞外环D1中只有8个氨基酸差异，决定了抗体识别表位。Claudin18.2和Claudin18.1之间的高相似性使Claudin18.2特异性抗体药物的发现更具挑战性。安斯泰来公司的Zolbetuximab(IMAB362)是一种人鼠嵌合IgG1型抗体，靶向Claudin18.2。它与肿瘤细胞表面的Claudin18.2结合，激活抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC)功能。它还可以诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤细胞增殖。然而，尚没有相关药物上市。因此，发展具有更高的特异性、更低的毒副作用、更优的临床药效的抗靶向Claudin18.2抗体是迫切而必要的，这将给癌症患者提供更多的用药选择。
技术实现思路
在本申请中，专利技术人首先开发了具有优良性质的鼠源抗体，其能够特异性识别/结合CLDN18.2，而不结合CLDN18.1。在此基础上，专利技术人又付出了大量的创造性劳动，对该鼠源抗体进行了深入的研究和改造，从而开发了该鼠源抗体的嵌合抗体和人源化抗体。本专利技术的人源化抗体不仅具有极高的人源化程度，而且具有与鼠源抗体和人鼠嵌合抗体(嵌合抗体具有与鼠源抗体完全相同的重链可变区和轻链可变区)基本上相同的(或甚至更优良的)生物学功能。因此，本专利技术的抗体(特别是人源化抗体)是极为有利的，其不仅保留了亲本鼠源抗体的功能和性质，例如以很高的亲和力和特异性结合CLDN18.2，而因而具有用于预防和治疗肿瘤的潜力；本专利技术的人源化抗体具有极高的人源化程度，从而可安全地施用给人受试者，而不引发免疫原性反应。所以本专利技术的抗体具有重大的临床价值。本专利技术的抗体在一个方面，本专利技术提供了一种能够特异性结合CLDN18.2的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，其中所述抗体或其抗原结合片段包含如下的互补决定区(CDRs)：(a)SEQIDNO:1所示的重链可变区(VH)中含有的CDR-H1、CDR-H2以及CDR-H3；和/或SEQIDNO:2所示的轻链可变区(VL)中含有的CDR-L1、CDR-L2以及CDR-L3；或(b)SEQIDNO:3所示的VH中含有的CDR-H1、CDR-H2以及CDR-H3；和/或SEQIDNO:4所示的VL中含有的CDR-L1、CDR-L2以及CDR-L3；或(c)SEQIDNO:44所示的VH中含有的CDR-H1、CDR-H2以及CDR-H3；和/或SEQIDNO:45所示的VL中含有的CDR-L1、CDR-L2列以及CDR-L3；或(d)SEQIDNO:46所示的VH中含有的CDR-H1、CDR-H2以及CDR-H3；和/或SEQIDNO:47所示的VL中含有的CDR-L1、CDR-L2以及CDR-L3；或(e)SEQIDNO:48所示的VH中含有的CDR-H1、CDR-H2以及CDR-H3；和/或SEQIDNO:49所示的VL中含有的CDR-L1、CDR-L2以及CDR-L3；或(f)SEQIDNO:50所示的VH中含有的CDR-H1、CDR-H2以及CDR-H3；和/或SEQIDNO:51所示的VL中含有的CDR-L1、CDR-L2以及CDR-L3；或(g)SEQIDNO:52所示的VH中含有的CDR-H1、CDR-H2以及CDR-H3；和/或SEQIDNO:53所示的VL中含有的CDR-L1、CDR-L2以及CDR-L3；或(h)下述重链可变区(VH)和/或轻链可变区(VL)，其中，所述重链可变区(VH)和/或轻链可变区(VL)与(a)至(g)任一所述的重链可变区和/或轻链可变区相比，至少一个CDR含有突变，所述突变为一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)；优选地，所述的置换为保守置换；在某些优选的实施方案中，所述CDR根据Kabat，IMGT，Chothia或AbM编号系统定义；优选地，所述抗体或其抗原结合片段的VH和/或VL中包括来自人或鼠的免疫球蛋白的构架区(FRs)，优选地，所述抗体或其抗原结合片段结合人CLDN18.2。在一些实施方案中，提供了一种能够特异性结合CLDN18.2的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：重链可变区(VH)和/或轻链可变区(VL)。在某些实施方案中，本专利技术的抗体或其抗原结合片段包含下述重链可变区(VH)和/或轻链可变区(VL)，其中CDR按IMGT编号系统定义：(a)包含如下3个CDR的重链可变区(VH)：序列为SEQIDNO：5的CDR-H1，序列为SEQIDNO：6的CDR-H2，序列为SEQIDNO：7的CDR-H3；和/或，包含如下3个CDR的轻链可变区(VL)：序列为SEQIDNO：8的CDR-L1，序列为SEQIDNO：9的CDR-L2，序列为SEQIDNO：10的CDR-L3；或(b)包含如下3个CDR的重链可变区(VH)：序列为SEQIDNO：11的CDR-H1，序列为SEQIDNO：12的CDR-H2，序列为SEQIDNO：13的CDR-H3；和/或，包含如下3个CDR的轻链可变区(VL)：序列为SEQIDNO：14的CDR-L1，序列为SEQIDNO：15的CDR-L2，序列为SEQIDNO：16的CDR-L3；或(c)包含如下3个CDR的重链可变区(VH)：序列为SEQIDNO：81的CDR-H1，序列为SEQIDNO：82的CDR-H2，序列为SEQIDNO：83的CDR-H3；和/或，包含如下3个CDR的轻链可变区(VL)：序列为SEQIDNO：95的CDR-L1，序列为SEQIDNO：96的CDR-L2，序列为SEQIDNO：97的CDR-L3本文档来自技高网...

【技术保护点】
特异性结合CLDN18.2的抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体或其抗原结合片段包含如下的互补决定区(CDRs)：/n(a)SEQ ID NO:1所示的重链可变区(VH)中含有的CDR-H1、CDR-H2以及CDR-H3；和/或/nSEQ ID NO:2所示的轻链可变区(VL)中含有的CDR-L1、CDR-L2以及CDR-L3；/n或/n(b)SEQ ID NO:3所示的VH中含有的CDR-H1、CDR-H2以及CDR-H3；和/或/nSEQ ID NO:4所示的VL中含有的CDR-L1、CDR-L2以及CDR-L3；/n或/n(c)SEQ ID NO:44所示的VH中含有的CDR-H1、CDR-H2以及CDR-H3；和/或/nSEQ ID NO:45所示的VL中含有的CDR-L1、CDR-L2列以及CDR-L3；/n或/n(d)SEQ ID NO:46所示的VH中含有的CDR-H1、CDR-H2以及CDR-H3；和/或/nSEQ ID NO:47所示的VL中含有的CDR-L1、CDR-L2以及CDR-L3；/n或/n(e)SEQ ID NO:48所示的VH中含有的CDR-H1、CDR-H2以及CDR-H3；和/或/nSEQ ID NO:49所示的VL中含有的CDR-L1、CDR-L2以及CDR-L3；/n或/n(f)SEQ ID NO:50所示的VH中含有的CDR-H1、CDR-H2以及CDR-H3；和/或/nSEQ ID NO:51所示的VL中含有的CDR-L1、CDR-L2以及CDR-L3；/n或/n(g)SEQ ID NO:52所示的VH中含有的CDR-H1、CDR-H2以及CDR-H3；和/或/nSEQ ID NO:53所示的VL中含有的CDR-L1、CDR-L2以及CDR-L3；/n或/n(h)上述的重链可变区(VH)和/或轻链可变区(VL)，其中，所述重链可变区(VH)和/或轻链可变区(VL)与(a)至(g)任一所述的重链可变区和/或轻链可变区相比，至少一个CDR含有突变，所述突变为一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)；优选地，所述的置换为保守置换；/n优选地，所述CDR根据Kabat，IMGT，Chothia或AbM编号系统定义；/n优选地，所述抗体或其抗原结合片段的VH和/或VL中包括来自人或鼠的免疫球蛋白的构架区(FRs)，/n优选地，所述抗体或其抗原结合片段结合人CLDN18.2。/n...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181228 CN 2018116175358特异性结合CLDN18.2的抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体或其抗原结合片段包含如下的互补决定区(CDRs)：
(a)SEQIDNO:1所示的重链可变区(VH)中含有的CDR-H1、CDR-H2以及CDR-H3；和/或
SEQIDNO:2所示的轻链可变区(VL)中含有的CDR-L1、CDR-L2以及CDR-L3；
或
(b)SEQIDNO:3所示的VH中含有的CDR-H1、CDR-H2以及CDR-H3；和/或
SEQIDNO:4所示的VL中含有的CDR-L1、CDR-L2以及CDR-L3；
或
(c)SEQIDNO:44所示的VH中含有的CDR-H1、CDR-H2以及CDR-H3；和/或
SEQIDNO:45所示的VL中含有的CDR-L1、CDR-L2列以及CDR-L3；
或
(d)SEQIDNO:46所示的VH中含有的CDR-H1、CDR-H2以及CDR-H3；和/或
SEQIDNO:47所示的VL中含有的CDR-L1、CDR-L2以及CDR-L3；
或
(e)SEQIDNO:48所示的VH中含有的CDR-H1、CDR-H2以及CDR-H3；和/或
SEQIDNO:49所示的VL中含有的CDR-L1、CDR-L2以及CDR-L3；
或
(f)SEQIDNO:50所示的VH中含有的CDR-H1、CDR-H2以及CDR-H3；和/或
SEQIDNO:51所示的VL中含有的CDR-L1、CDR-L2以及CDR-L3；
或
(g)SEQIDNO:52所示的VH中含有的CDR-H1、CDR-H2以及CDR-H3；和/或
SEQIDNO:53所示的VL中含有的CDR-L1、CDR-L2以及CDR-L3；
或
(h)上述的重链可变区(VH)和/或轻链可变区(VL)，其中，所述重链可变区(VH)和/或轻链可变区(VL)与(a)至(g)任一所述的重链可变区和/或轻链可变区相比，至少一个CDR含有突变，所述突变为一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)；优选地，所述的置换为保守置换；
优选地，所述CDR根据Kabat，IMGT，Chothia或AbM编号系统定义；
优选地，所述抗体或其抗原结合片段的VH和/或VL中包括来自人或鼠的免疫球蛋白的构架区(FRs)，
优选地，所述抗体或其抗原结合片段结合人CLDN18.2。


权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体或其抗原结合片段包含：
(1)下述重链可变区(VH)和/或轻链可变区(VL)，其中CDR按IMGT编号系统定义：
(a)包含如下3个CDR的重链可变区(VH)：序列为SEQIDNO：5的CDR-H1，序列为SEQIDNO：6的CDR-H2，序列为SEQIDNO：7的CDR-H3；和/或，
包含如下3个CDR的轻链可变区(VL)：序列为SEQIDNO：8的CDR-L1，序列为SEQIDNO：9的CDR-L2，序列为SEQIDNO：10的CDR-L3；
或
(b)包含如下3个CDR的重链可变区(VH)：序列为SEQIDNO：11的CDR-H1，序列为SEQIDNO：12的CDR-H2，序列为SEQIDNO：13的CDR-H3；和/或，
包含如下3个CDR的轻链可变区(VL)：序列为SEQIDNO：14的CDR-L1，序列为SEQIDNO：15的CDR-L2，序列为SEQIDNO：16的CDR-L3；
或
(c)包含如下3个CDR的重链可变区(VH)：序列为SEQIDNO：81的CDR-H1，序列为SEQIDNO：82的CDR-H2，序列为SEQIDNO：83的CDR-H3；和/或，
包含如下3个CDR的轻链可变区(VL)：序列为SEQIDNO：95的CDR-L1，序列为SEQIDNO：96的CDR-L2，序列为SEQIDNO：97的CDR-L3；
或
(d)包含如下3个CDR的重链可变区(VH)：序列为SEQIDNO：81的CDR-H1，序列为SEQIDNO：84的CDR-H2，序列为SEQIDNO：85的CDR-H3；和/或，
包含如下3个CDR的轻链可变区(VL)：序列为SEQIDNO：95的CDR-L1，序列为SEQIDNO：96的CDR-L2，序列为SEQIDNO：97的CDR-L3；
或
(e)包含如下3个CDR的重链可变区(VH)：序列为SEQIDNO：86的CDR-H1，序列为SEQIDNO：87的CDR-H2，序列为SEQIDNO：88的CDR-H3；和/或，
包含如下3个CDR的轻链可变区(VL)：序列为SEQIDNO：95的CDR-L1，序列为SEQIDNO：98的CDR-L2，序列为SEQIDNO：99的CDR-L3；
或
(f)包含如下3个CDR的重链可变区(VH)：序列为SEQIDNO：89的CDR-H1，序列为SEQIDNO：90的CDR-H2，序列为SEQIDNO：91的CDR-H3；和/或，
包含如下3个CDR的轻链可变区(VL)：序列为SEQIDNO：95的CDR-L1，序列为SEQIDNO：98的CDR-L2，序列为SEQIDNO：99的CDR-L3；
或
(g)包含如下3个CDR的重链可变区(VH)：序列为SEQIDNO：92的CDR-H1，序列为SEQIDNO：93的CDR-H2，序列为SEQIDNO：94的CDR-H3；和/或，
包含如下3个CDR的轻链可变区(VL)：序列为SEQIDNO：95的CDR-L1，序列为SEQIDNO：100的CDR-L2，序列为SEQIDNO：101的CDR-L3；
或
(2)下述重链可变区(VH)和/或轻链可变区(VL)，其中CDR按AbM编号系统定义：
(a)包含如下3个CDR的重链可变区(VH)：序列为SEQIDNO：17的CDR-H1，序列为SEQIDNO：18的CDR-H2，序列为SEQIDNO：19的CDR-H3；和/或，
包含如下3个CDR的轻链可变区(VL)：序列为SEQIDNO：20的CDR-L1，序列为SEQIDNO：21的CDR-L2，序列为SEQIDNO：22的CDR-L3；
或
(b)包含如下3个CDR的重链可变区(VH)：序列为SEQIDNO：23的CDR-H1，序列为SEQIDNO：24的CDR-H2，序列为SEQIDNO：25的CDR-H3；和/或，
包含如下3个CDR的轻链可变区(VL)：序列为SEQIDNO：26的CDR-L1，序列为SEQIDNO：27的CDR-L2，序列为SEQIDNO：28的CDR-L3；
或
(c)包含如下3个CDR的重链可变区(VH)：序列为SEQIDNO：58的CDR-H1，序列为SEQIDNO：62的CDR-H2，序列为SEQIDNO：67的CDR-H3；和/或，
包含如下3个CDR的轻链可变区(VL)：序列为SEQIDNO：72的CDR-L1，序列为SEQIDNO：74的CDR-L2，序列为SEQIDNO：78的CDR-L3；
或
(d)包含如下3个CDR的重链可变区(VH)：序列为SEQIDNO：58的CDR-H1，序列为SEQIDNO：63的CDR-H2，序列为SEQIDNO：68的CDR-H3；和/或，
包含如下3个CDR的轻链可变区(VL)：序列为SEQIDNO：72的CDR-L1，序列为SEQIDNO：74的CDR-L2，序列为SEQIDNO：78的CDR-L3；
或
(e)包含如下3个CDR的重链可变区(VH)：序列为SEQIDNO：59的CDR-H1，序列为SEQIDNO：64的CDR-H2，序列为SEQIDNO：69的CDR-H3；和/或，
包含如下3个CDR的轻链可变区(VL)：序列为SEQIDNO：72的CDR-L1，序列为SEQIDNO：75的CDR-L2，序列为SEQIDNO：79的CDR-L3；
或
(f)包含如下3个CDR的重链可变区(VH)：序列为SEQIDNO：60的CDR-H1，序列为SEQIDNO：65的CDR-H2，序列为SEQIDNO：70的CDR-H3；和/或，
包含如下3个CDR的轻链可变区(VL)：序列为SEQIDNO：72的CDR-L1，序列为SEQIDNO：76的CDR-L2，序列为SEQIDNO：79的CDR-L3；
或
(g)包含如下3个CDR的重链可变区(VH)：序列为SEQIDNO：61的CDR-H1，序列为SEQIDNO：66的CDR-H2，序列为SEQIDNO：71的CDR-H3；和/或，
包含如下3个CDR的轻链可变区(VL)：序列为SEQIDNO：73的CDR-L1，序列为SEQIDNO：77的CDR-L2，序列为SEQIDNO：80的CDR-L3；
或
(3)下述重链可变区(VH)和/或轻链可变区(VL)，其中，所述重链可变区(VH)和/或轻链可变区(VL)与(1)或(2)中(a)至(g)任一所述的重链可变区和/或轻链可变区相比，至少一个CDR含有突变，所述突变为一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个或3个氨基酸的置换、缺失或添加)；优选地，所述的置换为保守置换；
优选地，所述抗体或其抗原结合片段的VH和/或VL中包括来自人或鼠的免疫球蛋白的构架区(FRs)；
优选地，所述抗体或其抗原结合片段结合人CLDN18.2。


权利要求1-2任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体或其抗原结合片段包含选自如下任一组的重链可变区(VH)和/或轻链可变区(VL)：
(a)SEQIDNOs：1、29、30、31、32任一项所示的VH序列，和/或,SEQIDNOs：2、33、34、35、36、37、38任一项所示的VL序列；
(b)SEQIDNOs：3、39、40任一项所示的VH序列，和/或,SEQIDNOs：4、41任一项所示VL的序列；
(c)SEQIDNO：44所示的VH序列，和/或,SEQIDNO：45所示VL的序列；
(d)SEQIDNO：46所示的VH序列，和/或,SEQIDNO：47所示VL的序列；
(e)SEQIDNO：48所示的VH序列，和/或,SEQIDNO：49所示VL的序列；
(f)SEQIDNO：50所示的VH序列，和/或,SEQIDNO：51所示VL的序列；
(g)SEQIDNO：52所示的VH序列，和/或,SEQIDNO：53所示VL的序列；
可选地，所述重链可变区(VH)和/或轻链可变区(VL)与(a)至(g)中任一组相比，重链可变区(VH)具有至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％的序列同一性；和/或，轻链可变区(VL)具有至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％的序列同一性；
可选地，所述重链可变区(VH)和/或轻链可变区(VL)与(a)至(g)中任一组相比，重链可变区(VH)具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个，3个，4个或5个氨基酸的置换、缺失或添加)；和/或，轻链可变区(VL)具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个，3个，4个或5个氨基酸的置换、缺失或添加)；优选地，所述的置换是保守置换。


权利要求1-3任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体或其抗原结合片段包含选自如下任一组的重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)：
(a)SEQIDNO：1所示序列的VH和SEQIDNO：2所示序列的VL；
(b)SEQIDNO：29所示序列的VH和SEQIDNO：33所示序列的VL；
(c)SEQIDNO：29所示序列的VH和SEQIDNO：34所示序列的VL；
(d)SEQIDNO：29所示序列的VH和SEQIDNO：35所示序列的VL；
(e)SEQIDNO：29所示序列的VH和SEQIDNO：36所示序列的VL；
(f)SEQIDNO：29所示序列的VH和SEQIDNO：37所示序列的VL；
(g)SEQIDNO：29所示序列的VH和SEQIDNO：38所示序列的VL；
(h)SEQIDNO：30所示序列的VH和SEQIDNO：33所示序列的VL；
(i)SEQIDNO：31所示序列的VH和SEQIDNO：33所示序列的VL；
(j)SEQIDNO：32所示序列的VH和SEQIDNO：33所示序列的VL；
(k)SEQIDNO：3所示序列的VH和SEQIDNO：4所示序列的VL；
(l)SEQIDNO：39所示序列的VH和SEQIDNO：41所示序列的VL；
(m)SEQIDNO：40所示序列的VH和SEQIDNO：41所示序列的VL；
(n)SEQIDNO：44所示序列的VH和SEQIDNO：45所示序列的VL；
(o)SEQIDNO：46所示序列的VH和SEQIDNO：47所示序列的VL；
(p)SEQIDNO：48所示序列的VH和SEQIDNO：49所示序列的VL；
(q)SEQIDNO：50所示序列的VH和SEQIDNO：51所示序列的VL；
(r)SEQIDNO：52所示序列的VH和SEQIDNO：53所示序列的VL；
可选地，所述重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)与(a)至(r)中任一组相比，重链可变区(VH)具有至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％的序列同一性；和/或，轻链可变区(VL)具有至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％的序列同一性；
可选地，所述重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)与(a)至(r)中任一组相比，重链可变区(VH)具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个，3个，4个或5个氨基酸的置换、缺失或添加)；和/或，轻链可变区(VL)具有一个或几个氨基酸的置换、缺失或添加(例如1个，2个，3个，4个或5个氨基酸的置换、缺失或添加)；优选地，所述的置换是保守置换。


权利要求1-4任一项所述抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体或其抗原结合片段是鼠源抗体、嵌合抗体或人源化抗体。


权利要求1-5任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体或其抗原结合片段进一步包含：
(a)人免疫球蛋白的重链恒定区(CH)或其变体，所述变体与其所源自的野生型序列相比具有一个或多个氨基酸的置换、缺失或添加(例如，至多20个、至多15个、至多10个、或至多5个氨基酸的置换、缺失或添加；例如1个，2个，3个，4个或5个氨基酸的置换、缺失或添加)；和
(b)人免疫球蛋白的轻链恒定区(CL)或其变体，所述变体与其所源自的野生型序列相比具有一个或多个氨基酸的置换、缺失或添加(例如，至多20个、至多15个、至多10个、或至多5个氨基酸的置换、缺失或添加；例如1个，2个，3个，4个或5个氨基酸的置换、缺失或添加)；
优选地，所述重链恒定区是IgG重链恒定区，例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4重链恒定区；
优选地，所述抗体或其抗原结合片段包含选自下列的重链恒定区：
(1)人IgG1重链恒定区；
(2)人IgG4重链恒定区；
优选地，所述抗体或其抗原结合片段包含如SEQIDNO：42所示的重链恒定区(CH)或其变体，所述变体与SEQIDNO：42相比具有至多20个氨基酸的保守置换(例如至多15个、至多10个、或至多5个氨基酸的保守置换；例如1个，2个，3个，4个或5个氨基酸的保守置换)；
优选地，所述轻链恒定区是κ轻链恒定区；
优选地，所述抗体或其抗原结合片段包含如SEQIDNO：43所示的轻链恒定区(CL)或其变体，所述变体与SEQIDNO：43相比具有至多20个氨基酸的保守置换(例如至多15个、至多10个、或至多5个氨基酸的保守置换；例如1个，2个，3个，4个或5个氨基酸的保守置换)；
更优选的，所述抗体或其抗原结合片段包含如SEQIDNO：42所示的重链恒定区(CH)和如SEQIDNO：43所示的轻链恒定区(CL)。


权利要求1-6任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体选自如下任一组：
(a)包括SEQIDNO：1所示序列的VH和SEQIDNO：42所示的重链恒定区(CH)的重链，和，包括SEQIDNO：2所示序列的VL和SEQIDNO：43所示的轻链恒定区(CL)的轻链；
(b)包括SEQIDNO：29所示序列的VH和SEQIDNO：42所示的重链恒定区(CH)的重链，和，包括SEQIDNO：33所示序列的VL和SEQIDNO：43所示的轻链恒定区(CL)的轻链；
(c)包括SEQIDNO：29所示序列的VH和SEQIDNO：42所示的重链恒定区(CH)的重链，和，包括SEQIDNO：34所示序列的VL和SEQIDNO：43所示的轻链恒定区(CL)的轻链；
(d)包括SEQIDNO：29所示序列的VH和SEQIDNO：42所示的重链恒定区(CH)的重链，和，包括SEQIDNO：35所示序列的VL和SEQIDNO：43所示的轻链恒定区(CL)的轻链；
(e)包括SEQIDNO：29所示序列的VH和SEQIDNO：42所示的重链恒定区(CH)的重链，和，包括SEQIDNO：36所示序列的VL和SEQIDNO：43所示的轻链恒定区(CL)的轻链；
(f)包括SEQIDNO：29所示序列的VH和SEQIDNO：42所示的重链恒定区(CH)的重链，和，包括SEQIDNO：37所示序列的VL和SEQIDNO：43所示的轻链恒定区(CL)的轻链；
(g)包括SEQIDNO：29所示序列的VH和SEQIDNO：42所示的重链恒定区(CH)的重链，和，包括SEQIDNO：38所示序列的VL和SEQIDNO：43所示的轻链恒定区(CL)的轻链；
(h)包括SEQIDNO：30所示序列的VH和SEQIDNO：42所示的重链恒定区(CH)的重链，和，包括SEQIDNO：33所示序列的VL和SEQIDNO：43所示的轻链恒定区(CL)的轻链；
(i)包括SEQIDNO：31所示序列的VH和SEQIDNO：42所示的重链恒定区(CH)的重链，和，包括SEQIDNO：33所示序列的VL和SEQIDNO：43所示的轻链恒定区(CL)的轻链；
(j)包括SEQIDNO：32所示序列的VH和SEQIDNO：42所示的重链恒定区(CH)的重链，和，包括SEQIDNO：33所示序列的VL和SEQIDN...

【专利技术属性】
技术研发人员：田海军，邓俗俊，赵春霞，李虹，刘登念，龙虎，王成，肖亮，薛彤彤，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，科纳思药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51